糖尿病与感音神经性听力损失的常规及共享遗传关联分析

《HUMAN MUTATION》：Conventional and Shared Genetic Association Analysis Between Diabetes Mellitus and Sensorineural Hearing Loss

　　

目的：本研究旨在探讨不同亚型糖尿病（DM）与感音神经性听力损失（SNHL）之间的流行病学和遗传关联。方法：研究人员分析了来自英国生物银行（UK Biobank）的502,490名参与者，采用多变量逻辑回归检查DM与SNHL之间的关联，并考虑性别、年龄和HbA_1c水平。通过连锁不平衡分数回归和双向孟德尔随机化检验遗传相关性和因果关系。交叉性状荟萃分析确定了DM与SNHL之间的共享基因座，随后进行基因注释、功能分析和药物候选探索。结果：观察性分析显示DM与SNHL之间存在显著关联，且在年龄、性别和特定HbA_1c水平的亚组中保持一致。研究发现2型糖尿病（T2D）与SNHL之间存在正向遗传相关（Rg = 0.0982, p = 0.0095），并鉴定出四个基因座，其中ARHGEF28和TCF7L2被优先列为可信的多效基因。富集分析表明涉及葡萄糖代谢和器官发生，且在代谢组织和外毛细胞中具有共享遗传度。二甲双胍被确定为T2D-SNHL共病的潜在候选药物。结论：这些发现增进了对T2D与SNHL之间流行病学关联、共享遗传基础和潜在治疗靶点的理解，可能有助于其共病的管理。

糖尿病（DM）是一种全球高发的代谢性疾病，以高血糖为特征，其中2型糖尿病（T2D）占90%–95%，而1型糖尿病（T1D）由自身免疫破坏β细胞所致。感音神经性听力损失（SNHL）主要由内耳神经纤维或听觉感觉细胞功能障碍引起，在糖尿病患者中患病率较高，例如美国国家健康与营养调查显示50–69岁糖尿病患者中超过70%合并SNHL。既往研究报道了DM与SNHL的关联，但缺乏孟德尔随机化（MR）分析进行因果推断，且较少探讨在特定糖化血红蛋白（HbA_1c）等级、单侧/双侧及不同严重程度听力损失中的关联。此外，关于二者共享遗传结构的研究仍然不足。为此，研究人员利用UK Biobank的大规模人群数据，量化DM与SNHL的表型关联，并构建包括全局与局部遗传相关、潜在因果关系、多效位点与基因、生物学机制及潜在治疗药物的共享遗传架构。

该研究分为两部分：基于UK Biobank的横断面表型关联分析，以及基于全基因组关联研究（GWAS）汇总数据的遗传分析。

关键的技术方法包括：研究人员分析了UK Biobank中502,490名参与者，排除不符合标准者后纳入140,732名，采用多变量logistic回归评估DM与SNHL的关联，校正年龄、性别、BMI、种族、教育、就业、吸烟、饮酒、噪声暴露及心血管疾病等因素。在遗传层面，利用GWAS汇总数据（SNHL的GWAS来自UK Biobank，T2D和T1D数据来自FinnGen及已发表研究），采用连锁不平衡分数回归（LDSC）估计遗传相关，双向两样本MR推断因果关系，多性状分析（MTAG）与交叉表型关联研究（CPASSOC）进行交叉性状荟萃分析以识别共享位点，FUMA进行功能注释，并利用GTEx和单细胞转录组（scRNA）数据进行组织与细胞类型富集分析，最后通过药物-基因相互作用数据库（DGIdb）进行药物-基因相互作用探索。

**结果**部分如下：

**DM与SNHL的表型关联**：校正混杂因素后，DM（总DM、T1D、T2D）均与SNHL（总、双侧、单侧）显著相关，例如总DM与总SNHL的比值比（OR）为1.13（95%置信区间1.08–1.18，p < 0.001），T1D与双侧SNHL的OR为1.49（95% CI 1.25–1.77，p < 0.001）。按HbA_1c水平分层，血糖轻度升高（31~<39 mmol/mol）和高水平（≥48 mmol/mol）的DM均与SNHL相关；在T1D患者中，即使HbA_1c处于正常范围（31~<39 mmol/mol）也与较高SNHL风险相关，提示非血糖机制参与。性别和年龄亚组分析显示风险一致（交互作用p值不显著）。

**共享遗传结构与因果推断**：LDSC显示SNHL与T2D存在正向遗传相关（Rg = 0.0982，p = 0.0095），但与T1D无显著相关。分层LDSC显示T2D与SNHL在保守区域、染色质修饰标记区域和超级增强子区域存在共享富集。双向MR分析中，仅逆方差加权（IVW）方法提示T2D到SNHL的正向因果趋势（b = 0.02，p = 0.05），其他方法不支持明确的因果方向，提示共病更可能由共享遗传基础驱动而非直接因果。

**共享位点鉴定**：通过MTAG和CPASSOC，研究人员确定了四个可信共享基因座，其代表性lead SNP分别为rs6453022、rs56299331、rs10901863和rs36062310，其中rs56299331为先前未报道过的新位点。精细定位（fine-mapping）和全表型关联研究（PheWAS）支持这些位点的可靠性及其与SNHL和T2D相关性状的关联。

**基因注释与优先**：采用邻近基因、表达数量性状位点（eQTL）共定位、高通量染色质构象捕获（Hi-C）共定位、多标记基因组注释分析（MAGMA）和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）五种方法，ARHGEF28和TCF7L2满足至少三项证据，被认定为T2D-SNHL可信共享基因。

**生物学过程富集**：MAGMA路径分析显示共享信号富集于葡萄糖代谢和器官发生相关通路，如调节胰腺B细胞凋亡、胰岛素结合、细胞质应激颗粒、耳蜗形态发生和胰腺发育等；WebGestalt过度表征分析也发现共享基因富集于ephrin受体信号和胰腺发育过程。

**组织和细胞类型特异性**：GTEx组织富集分析显示共享遗传度在生殖系统组织（如子宫颈、卵巢、睾丸）以及小脑中富集；基于小鼠耳蜗单细胞转录组数据，ARHGEF28在外毛细胞（OHC）中显著富集，而在内毛细胞（IHC）和Deiters细胞中未见显著富集，提示外毛细胞可能参与SNHL发病。

**药物靶点探索**：DGIdb数据库显示ARHGEF28与哌甲酯相关，TCF7L2与二甲双胍、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、瑞格列奈、环孢素、西罗莫司、磺胺类和氢氯噻嗪等药物存在相互作用。其中二甲双胍作为一线降糖药，兼具神经保护作用，被认为是治疗T2D-SNHL共病的潜在候选药物。

**讨论与结论**：讨论部分指出，表型关联在糖尿病中广泛存在，但MR未提供一致的因果证据，支持共病由共享遗传基础部分驱动。T1D患者在正常HbA_1c水平下也表现出SNHL风险升高，提示免疫相关机制参与。组织富集信号可能反映更广泛的调控结构与内分泌代谢程序，而非直接的器官特异性。ARHGEF28在外毛细胞中的富集提供了与听觉功能障碍相关的疾病相关线索。二甲双胍等药物可能为共病治疗提供方向，但需进一步功能与临床验证。研究结论认为，这些发现增进了对欧洲血统人群中T2D与SNHL之间流行病学关联、共享遗传发病机制及潜在治疗靶点的理解，强调了对糖尿病患者进行早期听力筛查和功能评估的必要性，未来研究应聚焦于候选药物的功能验证及针对代谢与听觉功能障碍的靶向治疗。