迈向可实施的皮质基底节综合征生物标志物：一项叙述性综述

《NeuroMarkers》：Toward implementable biomarkers for corticobasal syndrome: A narrative review

　　

皮质基底节综合征（CBS）具有异质性的潜在病理基础，使得病因学诊断和病理靶向性临床试验的招募变得复杂。研究人员针对与CBS相关的尸检队列以及血液、脑脊液（CSF）、正电子发射断层扫描（PET）和tau种子扩增检测（tau SAA）进行了一项靶向性叙述性综述。在尸检系列中，皮质基底节变性（CBD）和进行性核上性麻痹（PSP）是最常见的诊断，而阿尔茨海默病（AD）占了相当少数的病例。它们的相对频率因转诊环境和病例选择的不同而在各队列间存在差异。血浆苏氨酸217位点磷酸化tau蛋白（p-tau217）具备最强的CBS特异性血液证据，最适合用作AD生物学的第一线分流标志物。脑脊液淀粉样蛋白-β（Aβ）42/40比值或淀粉样蛋白PET可以确定Aβ状态，而优先检测成对螺旋丝（PHF）tau的AD型tau PET则可提供额外的证据，支持AD是主要的潜在疾病。仅凭Aβ阳性并不能确定AD是主要病因，因为共病理现象很常见。原发性四重复（4R）tau蛋白病的证据尚不够成熟：面向4R的tau PET仍依赖于示踪剂的选择，且主要停留在群体水平；在已评估AD共病理之后，较低的脑脊液微管结合区（MTBR）-tau275/总tau或MTBR-tau282/总tau比值可能富集CBD病例；脑脊液tau种子扩增检测仍处于概念验证阶段；皮肤检测在PSP中的证据支持优于CBD。研究人员提出一个分阶段框架，即当AD缺失或不足以解释表型时，首先评估AD生物学，然后再考虑研究性的4R导向检测。该完整路径尚未经过验证，需要开展采用统一检测方法和尸检随访的前瞻性多中心研究。

**1. 引言**

皮质基底节综合征（CBS）是一种以进行性不对称肢体僵硬和失用为特征的临床综合征，常伴有肌张力障碍、肌阵挛、皮质性感觉缺失、异己肢现象以及认知或行为障碍。尸检研究表明，CBS可由多种神经退行性疾病引起，其中最常见的是皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（PSP）和阿尔茨海默病（AD）。额颞叶变性（FTLD）、路易体病（LBD）和其他疾病则较为少见。不同病因均可能累及中央周围区和额顶叶网络，从而汇聚成相似的临床和影像表型。临床特征的时序模式可以细化对潜在病理类型的预估概率，但仍不足以进行明确的病因学判定。结构影像和常规功能影像，包括多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（DAT SPECT）和氟代脱氧葡萄糖PET（FDG PET），可提供额外支持，但不能直接识别潜在的蛋白病理。准确识别潜在病理对tau靶向治疗及其他基于机制的疗法开发至关重要；此类治疗的临床试验需要依据疾病生物学而非仅仅依据临床表型来筛选患者的生物标志物。

**2. 方法**

研究人员于2025年12月1日至2026年6月30日期间在PubMed中进行了靶向性叙述性文献检索，不限制发表年份，并使用Google Scholar进行补充检索。疾病术语包括“corticobasal syndrome”、“corticobasal degeneration”、“progressive supranuclear palsy”、“tauopathy”、“Alzheimer's disease”、“frontotemporal lobar degeneration”和“Lewy body disease”，并与神经病理学和生物标志物模态相关术语组合。这些模态术语包括“neuropathology”、“autopsy”、“blood biomarker”、“plasma”、“cerebrospinal fluid”、“amyloid PET”、“tau PET”、“phosphorylated tau”、“MTBR-tau”、“tau seed amplification assay”、“real-time quaking-induced conversion”、“alpha-synuclein seed amplification assay”和“neurofilament light”。还审查了入选研究的参考文献列表和近期综述。优先纳入涉及CBS病因分类、病理证实的CBD或PSP、生物标志物定义的非典型AD、或相关生物标志物验证的英文文献。经标题和摘要筛选后进行全文审阅。当直接证据有限时，也纳入缺乏CBS特异性数据的研究。对每项研究记录了生物标志物靶标、模态、人群、参考标准、病理验证、局限性和实施现状。还纳入报告了临床诊断CBS病例中神经病理诊断完整分布的尸检队列和脑库汇总数据。

**3. 皮质基底节综合征的病理异质性**

CBS是一种临床综合征，并不能可靠地提示潜在的CBD病理。在尸检队列中，CBD和PSP是两个主要的病理底物。两者均属于4R tau蛋白病，但在病变形态和区域分布上有所不同。CBD以星形胶质细胞斑、气球样神经元、神经元前缠结以及皮质灰质和白质中丰富的tau阳性线缕为特征。PSP则以簇状星形胶质细胞、球形神经原纤维缠结和线圈体为标志，基底节和脑干受累突出。AD相关的CBS显示Aβ斑块和混合的3R/4R tau病理，常伴有中央周围区和额顶叶皮质的选择性受累。其他tau蛋白病，包括皮克病（Pick disease）和球状胶质tau蛋白病（GGT），以及非tau疾病如伴有TAR DNA结合蛋白43病理的FTLD（FTLD-TDP）和LBD，均可产生相同的综合征。尸检队列一致证明了这种异质性。CBD和PSP是两个主要病因，AD占了相当少数的病例，其余为FTLD-TDP、LBD、混合病理和更罕见的实体。这种异质性支持分阶段的生物标志物策略，即首先评估AD生物学，然后评估原发性4R tau蛋白病或其他病理过程的证据。

**4. 评估阿尔茨海默病生物学**

近期标准从生物学角度定义AD，并将早期变化的Core 1生物标志物（包括淀粉样蛋白PET、已确立的脑脊液生物标志物以及准确性足够的血浆检测）与晚期变化的Core 2生物标志物（如tau PET）加以区分。在CBS中，这些生物标志物可以识别AD生物学，但本身并不能确立AD是该综合征的主要病因，因为Aβ可能代表共病理。尽早确定Aβ状态也可减少解读tau生物标志物和tau PET时的模糊性。在血液检测中，血浆苏氨酸217位点磷酸化tau（p-tau217）具有最强的CBS特异性证据。在一项多中心队列中，其在CBS亚组中预测Aβ PET阳性的曲线下面积（AUC）为0.87，预测flortaucipir PET阳性的AUC为0.93。这些发现支持将血浆p-tau217作为AD生物学的第一线分流标志物，而非独立的确认性检测。当p-tau217不可用时，p-tau181可提供辅助证据。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在某些CBS队列中也可能提供信息，但其疾病特异性有限且分布重叠，限制了其作为等效替代或独立确认性检测的使用。当血液结果不确定或相互矛盾，或管理需要AD的生物学证据时，应进行确认。淀粉样蛋白PET可确立脑Aβ状态，而脑脊液Aβ42/40在可接受腰椎穿刺时提供替代方案。这两种检测本身都不能确立AD是CBS的主要病因，尤其是在老年患者中，因为Aβ可能代表共病理。AD型tau PET有不同的用途：flortaucipir和MK-6240优先结合AD型3R/4R成对螺旋丝tau，对大多数非AD tau聚集体的结合有限。在Aβ阳性的CBS中，匹配的皮质tau PET分布模式可以加强但不能独立确立AD归因。在CBS中，血浆p-tau217升高应视为第一线分流信号而非AD的确凿证据。

**5. 支持原发性4R tau蛋白病的候选生物标志物**

当AD生物标志物为阴性或不足以解释表型时，下一个问题是CBS是否反映原发性tau蛋白病或其他非AD过程。在4R tau蛋白病的候选在体生物标志物中，新型tau PET示踪剂研究最为广泛。然而，结果因示踪剂而异，大多数研究显示的是群体水平的差异，而非个体患者的可靠诊断。 ¹⁸F-PI-2620的证据不一致：一项针对临床诊断PSP的多中心研究显示苍白球和丘脑底核摄取增高，诊断PSP-Richardson综合征的敏感性为85%、特异性为77%；但一项包含尸检证实CBD病例的研究发现，晚期帧¹⁸F-PI-2620滞留与tau负荷之间无显著区域相关性，且健康对照者基底节也存在摄取。因此，¹⁸F-PI-2620应被视为4R tau蛋白病中的研究性tau示踪剂，尚未被验证为可用于个体患者诊断的4R特异性检测。使用¹⁸F-PM-PBB3（也称florzolotau或APN-1607）的研究报告了与已知tau拓扑结构相匹配的高对比度结合模式。在活检或尸检证实的FTLD-tau病例中，区域摄取与3R或4R tau包涵体的分布一致。然而，后续较大规模的研究为临床或影像学定义，缺乏神经病理学确认，采集和图像解读方法也仍不统一。脑脊液MTBR-tau质谱分析可测量来自R2重复区的4R特异性肽段，包括MTBR-tau275和MTBR-tau282。在一个病理学定义队列中，这些肽段与中段结构域总tau肽段的比值在CBD中低于对照组和PSP，而PSP的比值与对照组相近。在18例CBD和22例PSP中，CBD与PSP区分的AUC分别为0.828和0.854，排除AD共病理后升至0.859和0.886。因此，在评估AD共病理后，较低的MTBR-tau275/总tau或MTBR-tau282/总tau比值可能富集4R谱系中的CBD。脑脊液tau SAA仍处于概念验证阶段：Saijo等人开发的4R tau实时震动诱导转化检测在神经病理确认的PSP和CBD脑组织及死后脑室脑脊液中检测到种子活性，但在活体腰椎脑脊液中反应较弱。皮肤tau SAA已在较大活体队列中进行了评估，PSP的证据最强：Martinez-Valbuena等人在尸检队列中，7例PSP中6例检出皮肤4R tau种子活性，2例CBD均未检出；在活体队列中，48例临床诊断PSP中42例阳性，5例CBS中2例阳性。另一项多中心研究显示4R偏倚的TauK18底物检测临床诊断tau蛋白病的敏感性为71%、特异性为93%。目前，4R导向的tau PET更适合在研究队列中进行群体区分，而非个体诊断；脑脊液MTBR-tau比值可在评估AD共病理后富集CBD；脑脊液tau SAA仍处于概念验证阶段，而皮肤tau SAA在PSP中的证据优于CBD。

**6. 混合病理：生物标志物解读的局限性**

混合病理是老年CBS患者诊断模糊性的常见来源。PSP、CBD及其他神经退行性疾病的尸检研究表明，共病理频繁出现，并随年龄和原发疾病而变化。在宾夕法尼亚大学标准化尸检系列中，52%的CBD和71%的PSP病例至少存在一种共病理，Aβ病理分别在41%和57%的病例中检出。在Mayo Clinic病理确认队列中，诊断水平的AD在CBD中不常见（5.9%）而在PSP中为10.0%；相反，嗜银颗粒病和TDP-43病理在CBD中常见，分别影响46.5%和44.9%，而在同等评估的PSP亚组中较少见。血浆p-tau217升高是AD生物学的分流信号，而脑脊液Aβ42/40异常或淀粉样蛋白PET阳性可确立Aβ病理；这些发现本身均不表明AD是CBS的主要病因。AD样皮质tau PET模式加上临床-生物标志物的一致性可加强AD归因。当AD生物标志物与表型不一致时，应继续考虑合并PSP、CBD或其他原发过程的可能。同样地，支持性的4R导向检测结果也不能排除AD、路易相关病理、TDP-43病理、嗜银颗粒病或脑血管病理。因此，临床试验应预先规定共病理是否导致排除、分层或亚组分析。

**7. 实际实施的障碍**

部分面向AD的血浆生物标志物、脑脊液Aβ42/40和淀粉样蛋白PET最接近常规使用，而脑脊液MTBR-tau、tau SAA和大多数4R-tau PET应用仍属专业或研究工具。预期用途应明确，因为分流、确认、预后判断和试验富集需要不同层级的证据。基于血液的AD生物标志物是最具可扩展性的切入点，当临床上怀疑AD时适用，但目前的实施指导主要适用于在专科医疗中评估的客观认知障碍患者，将其应用于无认知障碍的CBS仍属外推。各检测在抗体、平台、校准、分析前处理、报告单位和截断值方面存在差异。为血液淀粉样蛋白检测提出的性能阈值也区分了分流用途和确认用途：确认用途要求更高的性能，而分流用途可通过脑脊液或PET确认进行后续验证。这些问题在CBS中尤为重要，因为AD的预测概率因年龄、认知特征和运动表型而异。脑脊液和PET面临不同的障碍：脑脊液Aβ42/40在许多中心可临床获取，但仍依赖于腰椎穿刺的可接受性、本地实验室流程和跨实验室标准化；淀粉样蛋白PET和AD型tau PET可提供空间信息，但受限于示踪剂可及性、辐射暴露、成本和报销政策。对4R导向的tau PET而言，额外障碍包括脱靶结合、尸检确认有限、分析异质性以及个体诊断阈值的不确定性。MTBR-tau需要质谱基础设施、共享校准品和外部质量控制。tau SAA需要底物选择、活检部位、组织处理、阳性阈值和跨实验室可重复性的标准化。因此，许多4R导向检测更适合被视为研究用途或早期转化工具，而非可部署的临床诊断方法。

**8. 局限性**

应承认本综述的若干局限性。靶向性叙述性检索并非系统性或预注册的，也未进行正式的偏倚风险评估。证据基础包括小样本队列、异质性的检测方法和参考标准、尸检确认有限以及脑库样本重叠。对于若干4R导向生物标志物而言，直接针对CBS的特异性证据仍然稀少。此外，本文提出的完整分阶段路径尚未在未经选择的CBS队列中进行前瞻性评估；其增量诊断率、成本效益、周转时间以及对临床管理的影响仍不清楚。

**9. 结论**

CBS的生物标志物评估应侧重于潜在病理而非仅仅关注临床表型。血浆p-tau217最适合作为AD生物学的第一线分流检测；脑脊液Aβ42/40或淀粉样蛋白PET可确立Aβ状态，AD型tau PET可加强AD归因。相比之下，4R导向的tau PET、脑脊液MTBR-tau和tau SAA仍属研究性质，更适合用于研究分层和试验富集，而非个体水平的诊断。需要开展采用标准化检测和尸检关联验证的前瞻性多中心研究，以确定该分阶段方法能否在常规实践中改善病因分类、临床管理和试验招募。