摘要
背景
糖尿病胃轻瘫（DGP）的特征是胃排空延迟，且基于机制的治疗方法有限。幽门功能障碍与间质细胞（ICC）的丢失和肌层巨噬细胞极化改变有关。本研究探讨了早期生长反应蛋白1（EGR1）是否在DGP中将巨噬细胞极化与ICC完整性联系起来。
方法
分析人全层胃体转录组数据（GSE115601），使用差异表达分析和探索性机器学习，并在单细胞RNA测序数据（GSE252126）和临床幽门肌层活检中进行了验证。采用链脲佐菌素诱导的DGP大鼠模型测试局部幽门腺相关病毒9（AAV9）介导的EGR1恢复。巨噬细胞和原代ICC实验包括EGR1敲低、硫氧还蛋白2（TXN2）挽救、线粒体呼吸分析、细胞因子谱分析、C-C基序趋化因子配体5（CCL5）中和以及C-C趋化因子受体5（CCR5）阻断。
结果
EGR1在DGP胃体样本中表达下调，随后在人幽门肌层活检中得到验证，在巨噬细胞中富集，特别是在M2巨噬细胞中。EGR1缺失减少了TXN2转录和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），损害了M2极化，并增加了巨噬细胞CCL5分泌。EGR1缺失巨噬细胞的条件培养基诱导了Ca2+失调、NLR家族富含吡啉结构域蛋白3（NLRP3）激活和ICC标志物丢失；这些效应被CCL5中和或CCR5阻断所减弱。局部AAV9-EGR1恢复增加了M2巨噬细胞和ICC标志物表达，改善了胃排空，并规范了幽门慢波，但未改善全身血糖控制。
结论
肌层EGR1缺失可能通过破坏TXN2依赖的巨噬细胞OXPHOS并触发CCL5/CCR5/NLRP3介导的ICC损伤来促进DGP。局部EGR1恢复改善了胃运动功能，可能代表一种治疗策略。
要点
- 肌层EGR1表达在糖尿病胃轻瘫中降低，并在巨噬细胞中富集，特别是在M2巨噬细胞中。
- EGR1缺失破坏了TXN2依赖的线粒体氧化磷酸化，损害了M2巨噬细胞极化，并增强了与ICC损伤相关的CCL5介导的信号传导。
- 局部幽门EGR1恢复增加了M2巨噬细胞和ICC标志物表达，改善了胃排空和幽门慢波规律性，但未显著改善糖耐量。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本研究过程中收集或检查的数据可通过合理请求从通讯作者处获得。
