艾加莫德（efgartigimod）治疗抗NMDAR或抗LGI1脑炎的有效性、安全性及其18F-DPA714 PET成像评估：一项多中心、单臂、前瞻性、观察性真实世界研究

《Neuroprotection》：Effectiveness and safety of efgartigimod in patients with anti-NMDAR or anti-LGI1 encephalitis and its 18F-DPA714 PET imaging evaluation: A multicenter, single-arm, prospective, observational real-world study

　　

背景：艾加莫德（efgartigimod）可干扰致病性IgG自身抗体的再循环，可能成为自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AIE）的候选治疗。这项真实世界研究评估了efgartigimod的临床疗效、安全性及其对脑部炎症的影响。

方法：这项多中心、单臂、前瞻性、观察性真实世界研究纳入18例患者，包括10例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-d-aspartate receptor, anti-NMDAR）脑炎和8例抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（anti-leucine-rich glioma-inactivated 1, anti-LGI1）脑炎。受试者每周接受一次静脉注射efgartigimod 10 mg/kg，共2至4剂，可联合或不联合免疫抑制治疗。在基线及治疗后第1、2、3、8、12周评估抗NMDAR-IgG/LGI1-IgG抗体滴度、改良Rankin量表（modified Rankin scale, mRS）、自身免疫性脑炎临床评估量表（Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis, CASE）、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分。采用¹⁸F-DPA714正电子发射断层扫描/磁共振成像（positron emission tomography/magnetic resonance imaging, PET/MRI）监测部分患者的脑部炎症。分析使用SPSS 26.0和Prism 10.0完成。应用非参数检验，包括Wilcoxon符号秩检验、Mann–Whitney U检验和Friedman检验（Bonferroni事后校正）。双尾p<0.05认为有统计学意义；对5次纵向两两比较采用校正后p<0.01。

结果：末次随访时，抗NMDAR脑炎患者的中位mRS评分从治疗前的3分（范围：1–5）显著降至治疗后的1分（范围：0–3）（Z=?2.588，p=0.007）；中位CASE评分从7.5分（范围：1–27）降至1.5分（范围：1–7）（Z=?2.714，p=0.005）。抗LGI1脑炎患者的中位CASE评分在末次随访时从3分（范围：1–7）显著降至1.5分（范围：0–2）（Z=?2.154，p=0.046）。全部18例患者均接受基线影像学检查，7例患者完成随访PET/MRI检查。其中4例患者（3例抗NMDAR脑炎，1例抗LGI1脑炎）在特定脑区的摄取减低，同时伴随症状改善；其余3例患者基线和随访影像学结果均为阴性。对efgartigimod单药治疗与糖皮质激素及免疫抑制剂联合治疗的比较分析显示，关键结局指标无显著差异，表明治疗效果与合并用药无关。Efgartigimod耐受性良好。1例患者（1/18）发生轻度肺炎，未报告其他严重不良事件。

结论：Efgartigimod可能成为抗NMDAR和抗LGI1脑炎的一种新型治疗选择，有可能改善患者的临床结局。

注册信息：本研究已在国家临床研究中心注册（https://www.medicalresearch.org.cn；编号：MR-31-24-053225）。

一、研究背景与目的

抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎是自身免疫性脑炎（AIE）中最常见的亚型，分别占总发病率的16.67%和21.23%。约20%–50%的患者对一线治疗反应不佳。两种疾病均由致病性IgG抗体介导，而新生儿Fc受体（FcRn）通过酸依赖方式结合IgG并阻止其溶酶体降解，从而延长IgG半衰期。Efgartigimod是一种人IgG1抗体Fc片段，作为FcRn的天然配体，能以更高亲和力竞争性抑制IgG再循环，加速致病性IgG清除。该药已在重症肌无力、系统性红斑狼疮和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病中显示疗效，但在AIE中仅有少量个案报道，缺乏多中心、系统性的疗效和安全性数据。此外，AIE脑内炎症的评估手段有限，¹⁸F-DPA714 PET/MRI可通过示踪小胶质细胞线粒体上的转位蛋白（TSPO）可视化神经炎症，为评估治疗反应提供新方法。本研究旨在通过多中心、单臂、前瞻性、观察性真实世界研究，评价efgartigimod在抗NMDAR和抗LGI1脑炎中的疗效、安全性及其对脑内炎症的影响。

二、研究设计与主要方法

研究在中国8家中心（包括上海交通大学医学院附属瑞金医院、中国科学技术大学附属第一医院、郑州大学第一附属医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、南京脑科医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学附属协和医院、武汉大学中南医院）连续纳入18例患者，其中抗NMDAR脑炎10例，抗LGI1脑炎8例。入组前4周内接受过血浆置换/免疫吸附、或既往任何时候接受过免疫抑制剂/生物制剂的患者被排除，但允许入组前短期使用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白。患者接受efgartigimod 10 mg/kg每周静脉注射，共2–4剂，部分患者联合口服泼尼松、他克莫司或霉酚酸酯。主要疗效指标为mRS评分，次要指标包括CASE、GCS、MMSE、MoCA评分、抗体滴度和血清总IgG水平；采用¹⁸F-DPA714 PET/MRI在治疗前后监测脑内炎症。关键技术方法包括：应用基于细胞的检测（cell-based assay, CBA）确认血清/脑脊液抗体阳性并进行滴度测定；采用标准化临床量表进行多时间点纵向评估；应用¹⁸F-DPA714 PET/MRI成像监测小胶质细胞活化，并先行TSPO rs6971基因多态性筛查；使用SPSS 26.0和Prism 10.0进行Wilcoxon符号秩检验、Mann–Whitney U检验、Friedman检验及Bonferroni校正。

三、研究结果

3.1 基线特征

抗NMDAR脑炎组平均年龄34.6岁（范围18–67岁），女性居多（女:男=4:1）；最常见症状为癫痫发作（8/10），其次为行为或人格改变（5/10）、意识水平下降（4/10）和认知缺陷（2/10）。抗LGI1脑炎组平均年龄51.8岁（范围18–69岁），男性居多（女:男=3:5）；常见症状为癫痫发作（6/8）和认知功能下降（4/8）。基线时抗NMDAR组中位mRS为3分、CASE为7.5分、GCS为12分；抗LGI1组中位mRS为1分、CASE为3分、GCS为15分。

3.2 治疗情况

5例患者接受4剂efgartigimod，8例接受3剂，5例接受2剂。12例患者同时接受额外免疫治疗，包括口服泼尼松（<60 mg/d）、他克莫司（1 mg bid）或霉酚酸酯（0.5 g bid）。抗NMDAR组中位随访时间为8周（范围2–12周），抗LGI1组为2周（范围1–12周），随访时长不对称可能影响纵向结果解读。

3.3 疗效评估

抗NMDAR脑炎患者治疗后mRS评分由3分降至1分（p=0.007），CASE评分由7.5分降至1.5分（p=0.005），GCS评分由12分升至15分（p=0.015）；两剂后即观察到改善趋势。抗LGI1脑炎患者CASE评分由3分降至1.5分（p=0.046），mRS评分在8例中4例下降、4例稳定。认知评估方面，抗LGI1组5/7例患者MMSE或MoCA评分改善，但未达统计学显著。将efgartigimod单药治疗与联合糖皮质激素或免疫抑制剂治疗进行比较，mRS、CASE和GCS评分变化值无显著差异，提示疗效与合并用药无关。

3.4 抗体滴度变化

抗NMDAR脑炎患者血清抗NMDAR-IgG中位滴度由1:100降至1:10（p<0.01），脑脊液阳性例数由10例降至3例；血清总IgG由10.34 g/L降至5.70 g/L（p=0.062）。抗LGI1脑炎患者血清抗LGI1-IgG阳性率由100%降至71.4%，中位滴度由1:66降至1:10（未达显著），血清总IgG由10.91 g/L显著降至5.21 g/L（p=0.031）。

3.5 影像学评估

全部18例患者完成基线¹⁸F-DPA714 PET/MRI，7例完成治疗后随访扫描。其中4例患者在额叶、内侧颞叶或脑干等区域显示¹⁸F-DPA714摄取较治疗前显著下降，同时临床症状改善；即便部分患者MRI无异常，PET仍可显示治疗后炎症摄取减低。其余3例基线和随访影像均为阴性。

3.6 安全性评估

研究期间仅1例抗LGI1脑炎患者在2剂efgartigimod后发生轻度肺炎，经标准抗生素治疗后痊愈。未报告呼吸道感染、尿路感染、头痛、鼻咽炎、感觉异常、肌痛、输液相关反应或过敏反应，无严重不良事件和死亡，无因不良事件停药。

四、讨论总结与结论

讨论部分指出，efgartigimod通过FcRn拮抗作用加速IgG分解，可在存在鞘内抗体合成的情况下降低外周和中枢抗体负荷，从而改善临床结局。本研究显示血清抗体滴度下降与临床改善相关，且疗效与联合用药无关。影像学结果提示¹⁸F-DPA714 PET能有效监测efgartigimod治疗后的脑内炎症减轻，弥补常规MRI阴性的不足。安全性初步良好。研究局限性包括无对照组、样本量小、随访时间短且不均衡、认知评估偏主观，以及多次比较校正后部分中期时间点差异仅呈趋势。结论为：FcRn拮抗剂efgartigimod可改善抗NMDAR和抗LGI1脑炎患者的疾病严重程度，有效减轻意识障碍、认知功能障碍和癫痫发作，同时降低血清和脑脊液抗体水平，且不受合并口服泼尼松或免疫抑制治疗影响；efgartigimod是AIE急性期改善临床症状的一种有前景的治疗选择。