《Journal of Theoretical Biology》：Modeling hepatitis D virus kinetics during bulevirtide monotherapy: challenges and solutions
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摘要进入抑制剂布立维替（BLV）近期已在欧洲和美国获批，用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染，该感染被认为是病毒性肝炎中最严重的形式。已有明确证据表明，一种纳入游离病毒和感染细胞但假设靶细胞数量固定的模型，对于仅阻断病毒进入或感染的抗病毒药物而言，只能预测单相病毒衰减。我们
摘要
进入抑制剂布立维替（BLV）近期已在欧洲和美国获批，用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染，该感染被认为是病毒性肝炎中最严重的形式。已有明确证据表明，一种纳入游离病毒和感染细胞但假设靶细胞数量固定的模型，对于仅阻断病毒进入或感染的抗病毒药物而言，只能预测单相病毒衰减。我们使用非线性混合效应建模（NLME）方法，利用HDV感染个体接受BLV单药治疗最长96周的临床数据，对近期发表的一种固定靶细胞模型进行了评估。我们发现，尽管固定靶细胞模型的估计参数相对标准误差（RSE）均低于50%，表明精度可接受，但该模型无法重现大多数患者观察到的非单相HDV动力学模式。因此，固定靶细胞模型对达到理论治愈边界（定义为患者全身细胞外体液中病毒颗粒数少于1个）所需治疗时间的预测存在不准确。此外，该模型无法解释病毒突破现象（即治疗过程中病毒先下降后上升），并错误地预测停药后病毒载量将保持不变。最后，我们证明，纳入靶细胞动力学的模型可以解释双相、平坦部分应答和病毒突破等非单相HDV衰减模式。纳入靶细胞动力学后，模型还预测了BLV停药后的病毒反弹，这与临床研究中的观察结果一致。
引言
布立维替（BLV）是一种进入抑制剂，于2020年在欧洲获批，并于2026年在美国获批用于治疗慢性丁型肝炎（FDA, 2026; Kang and Syed, 2020）。目前，针对多种抗HDV治疗方案的数学建模工作正在持续进行，以深入了解该病毒并优化潜在的治疗策略（Shekhtman et al., 2023）。近期，El Massoudi及其同事（El Messaoudi and Guedj, 2025; El Messaoudi et al., 2024）提出了一种模型（本文中称为固定靶细胞模型），用于解释基于BLV治疗的HDV动力学，并捕捉停药后的动力学变化。他们使用Monolix平台实现的非线性混合效应（NLME）建模，将模型拟合于接受BLV治疗的患者48周数据，并估计了模型参数。群体参数和个体参数估计值及其相对标准误差（RSE）作为NLME分析的一部分进行了报告。
NLME建模是药物计量学领域中用于参数估计的一项技术，广泛应用于制药行业、美国监管机构及学术界（Lixoft, 2024）。在NLME建模中，固定效应估计值代表所研究人群中参数的平均效应，而随机效应代表人群中个体间参数效应的变异。RSE（标准误差除以估计参数值）是NLME中衡量参数估计精度的常用指标。一般而言，RSE值越低表明群体估计的精度越高，而较高的值则表明较大的不确定性。Monolix和NONMEM等多个平台提供NLME功能，实现了如下采样估计方法：一阶方法、一阶条件估计以及随机近似期望最大化等方法，以获得最佳拟合结果（Bauer, 2019a; Bauer, 2019b; Chan et al., 2011）。Monolix的用户已建立RSE < 50%作为阈值，以识别被视为"精确估计"的模型参数，这一标准已相对成为行业惯例（AHRQ, 2022; Baaz et al., 2023; Del Amo et al., 2023; El Messaoudi et al., 2023; Faggionato et al., 2021）。在此，我们重点强调近期揭示基于RSE的群体参数估计评估方法局限性的一项工作。
在本研究中，我们在Monolix中的NLME框架下使用固定靶模型拟合了一组新队列的HDV动力学数据，并为接受BLV单药治疗最长96周的38名患者估计了参数。我们表明，固定靶模型存在结构性局限，因此无法捕捉我们队列中观察到的HDV动力学，使得难以可靠估计诸如治愈时间等临床相关指标。固定靶细胞模型基于一个此前的模型，该模型曾用于研究三名接受BLV治疗的患者（Shekhtman et al., 2022），这些患者呈现单相HDV衰减，由此得出了近乎完美阻断感染的假设，并支持该模型的应用，而该模型已知只能预测单相衰减（Neumann et al., 1998）。尽管病例研究的患者数量有限，但在更大队列中，可以在个体拟合的基础上拓展，并利用群体方法（如通过NLME建模）确定参数值。不幸的是，在当前队列中我们发现，应用NLME掩盖了模型的结构性局限，该模型仅能产生单相动力学。为克服这一局限，我们引入了一种动态靶细胞模型，其中纳入了靶细胞动力学。
章节摘要
患者
38名患有HDV相关代偿期晚期肝硬化的患者接受了BLV 2 mg/天单药治疗（Wasserman et al., 2024）。所有患者均接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯或恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒（HBV）。在治疗启动时、第4、8、16、24、32、40、48周以及此后每12周收集血样。3名患者接受了同种异体肝移植（分别在第48、60和72周），1名患者在第48周提前停止治疗。
结果
将固定靶细胞模型（公式1）应用于我们的队列时，除一个参数（）之外，所有群体参数估计值的RSE均低于50（在考虑随机效应相关性时，见表1），表明"精确估计"。这些结果复制了El Messaoudi等人（其队列中公式1）的发现。对于个体间变异（IIV），我们注意到参数的RSE为59，表明存在中等但可接受的不确定性。
为进一步调查表面上的
结论
我们使用NLME建模方法，将近期提出的固定靶细胞模型（El Messaoudi et al., 2024）应用于接受BLV单药治疗最长96周的患者临床数据。我们表明，尽管固定靶细胞模型的参数满足了基于RSE < 50%的"精确估计"阈值，但该模型在结构上无法解释BLV单药治疗期间观察到的多种病毒衰减模式。因此，该模型无法准确估计
资金支持
本研究部分由"Ricerca Corrente RC2021/105-01"、意大利卫生部资助，以色列-美国双国科学基金会（Bilateral Science Foundation）资助（项目编号207745），以及美国国立卫生研究院（NIH）资助（项目编号R01AI078881、R01AI144112和R01AI146917）。
CRediT作者贡献声明
Adquate Mhlanga：撰写——初稿、可视化、方法论、形式化分析。Louis Shekhtman：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、验证。Ashish Goyal：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿。Elisabetta Degasperi：调查、数据整理。Maria Paola Anolli：调查、数据整理。Sara Colonia Uceda Renteria：调查。Dana Sambarino：调查。Marta Borghi：调查。Riccardo Perbellini：调查。Floriana Facchetti：
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在利益冲突：Elisabetta Degasperi：顾问委员会：AbbVie；演讲与教学：Gilead、MSD、AbbVie。Pietro Lampertico：BMS、Roche、Gilead Sciences、GSK、MSD、AbbVie、Janssen、Arrowhead、Alnylam、Eiger、MYR Pharma、Antios、Aligos、VIR的顾问及演讲者。Harel Dahari：VIR的顾问委员会成员。其他作者无相关披露。其他作者声明无
Adquate Mhlanga|Louis Shekhtman|Ashish Goyal|Elisabetta Degasperi|Maria Paola Anolli|Sara Colonia Uceda Renteria|Dana Sambarino|Marta Borghi|Riccardo Perbellini|Floriana Facchetti|Annapaola Callegaro|Scott J. Cotler|Pietro Lampertico|Harel Dahari
实验与理论建模项目，肝病学系，医学部，洛约拉大学芝加哥分校斯特里奇医学院，美国伊利诺伊州梅伍德
