《npj Parkinson's Disease》：Inconsistent subthalamic local field potential beta activity amid in- and antiphasic neuronal bursts
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丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）β频段（12–32 Hz）局部场电位（Local Field Potentials, LFP）升高是帕金森病（Parkinson's Disease, PD）的标志性特征，并与同步化放电活动密切相
丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）β频段（12–32 Hz）局部场电位（Local Field Potentials, LFP）升高是帕金森病（Parkinson's Disease, PD）的标志性特征，并与同步化放电活动密切相关。该生物标志物（Biomarker）可用于引导脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）电极植入，并正在被研究用于指导DBS程控及自适应DBS（Adaptive DBS, aDBS），然而其表达率尚未得到独立评估。本研究评估了该生物标志物的表达率，并探究其与同步化β爆发神经元之间的关系。研究人员分析了来自七个DBS中心的156例帕金森病患者的STN LFP和神经元放电活动（通过微电极记录），并对LFP频谱峰值进行分类。研究人员进一步探究了β LFP与β爆发神经元之间的相位角分布。结果显示，β LFP在47.25%的患者中呈双侧表达（半球水平为65.59%）。与LFP同步的神经元放电聚集为两个峰值，相位差为182.84°。这一发现既适用于群体水平，也适用于个体患者水平。基于β LFP的策略要求生物标志物有可靠的表达，而52.75%的患者未能满足这一要求。这给术中引导带来了特殊困难，因为在此情况下无法确定生物标志物缺失的原因——可能是DBS电极位置不当，也可能是相位性与反相位性放电神经元比例达到平衡。虽然STN-LFP β仍是一个有价值的生物标志物，但应同时评估多种生物标志物以提高稳健性。
**论文解读**
**研究背景与问题**
帕金森病患者丘脑底核β频段（12–32 Hz）局部场电位振荡功率升高被视为该疾病的标志性电生理特征，与运动功能减退密切相关。脑深部电刺激对STN-LFP β活动的抑制伴随临床症状改善，促使β活动被广泛采纳为引导电极植入、DBS程控及自适应DBS的生物标志物。然而，基于β信息的临床策略效果并不一致，且相当比例的患者未表达β活动。已报道的半球水平β表达率差异显著，从小样本研究的64–69.5%到ADAPT-PD试验的84.8%和BrainSense产品监测注册研究的89.0%，跨度约20%。队列选择差异和β定义的不同使得这些估计值难以直接比较，STN-LFP β在未经筛选的PD人群中的真实表达率因此仍不确定。β活动的缺失具有直接临床影响：在电极植入引导中，无法确定β缺失究竟是电极位置不当还是患者本身不表达该标志物；在程控中，基于β的方法未能识别临床选定触点的比例高达8–50%；在aDBS中，β与核心运动症状（强直和运动迟缓）的共变性仅约17.30%，且无法在无β表达的患者中使用。此外，STN-LFP β缺失的原因尚未阐明——虽有证据表明β LFP与β爆发神经元放电共存，但尚无因果性解释能够说明为何存在β爆发神经元却检测不到β LFP。
**研究目的**
本研究旨在基于多中心大样本独立评估STN-LFP β活动的表达率，并通过分析β爆发神经元与LFP之间的相位关系，探讨部分患者β LFP缺失的潜在神经机制。
**关键技术与方法概述**
研究汇集七个DBS中心156例PD患者的STN LFP和单神经元放电数据，分为五个队列，所有数据均于停药且DBS关闭的静息状态下通过微电极采集（含术后和术中记录）。采用Welch方法进行频谱分析，手动识别并分类LFP峰值，经伪迹剔除（排除谐波、不可重复峰值及非STN定位峰值），其中队列4和5利用Lead-DBS软件和HybraPD脑图谱进行了微电极轨迹的解剖重建与验证。单神经元放电通过移动平均法分离，基于放电间隔阈值（Inter-Spike-Interval）识别爆发事件，以直接调制指数（Direct Modulation Index）评估相位-幅值耦合，以方向性绝对相干性（Directional Absolute Coherence）评估LFP与放电间的时间先后关系。
**研究结果**
**双侧STN-LFP β功率的患者表达率为47.25%**
在伪迹剔除后，半球水平STN-LFP β表达率为65.59%，双侧表达率仅为47.25%（即略低于每两位患者中仅有一位），单侧表达率为83.51%。各队列间结果基本一致，左右半球无系统性差异。被剔除的β峰值候选者中，63.93%事后定位位于STN之外，16.39%不可重复，19.67%为其他类型伪迹。α频段活动表达更为零星和分散。
**β爆发神经元在两个相反相位角上与STN-LFP活动锁相**
对所有神经元的分析显示，放电活动在234.50°和?20.18°两个相位角上与LFP同步。聚焦于高保真度、高PAC（相位-幅值耦合）神经元时，两个峰值分别位于235.19°和52.35°，相位差为182.84°，表明存在相位性和反相位性两类神经元群体。该现象在所有适用队列的个体患者中均得到重复验证。构建每位患者神经元的叠加复合信号进一步证实，相位偏移的神经元产生低幅信号，而相位同步的神经元产生高幅信号。两类神经元群体在方向性上也存在差异：第一峰值群体（235.19°）的放电与LFP之间无显著时间先后偏好，而第二峰值群体（52.35°）的放电显著先于LFP发生。空间分布分析未发现两类神经元的明确分布规律。
**讨论、结论与意义**
本研究发现STN-LFP β双侧表达率仅为47.25%，低于ADAPT-PD试验（64.0%）和BrainSense PSR（69.4%）的报道，但与早期小规模研究的半球水平结果相似。差异可能源于β定义不同、黑质网状部β峰值被误分类、不可重复峰值及噪声样伪迹的干扰，以及小队列的抽样偏倚。β表达率的局限性对DBS电极植入引导、程控及aDBS均构成实际限制——在电极植入中仅凭β LFP难以确定最佳轨迹，建议结合微电极记录和/或影像信息进行佐证；在aDBS中，52.75%的患者不满足双侧感知的条件。研究结论指出，相位性（235.19°）与反相位性（52.35°，相位差182.84°）两类神经元群体在同一患者中的共存为β LFP减弱或缺失提供了潜在的机制性解释：若单个神经元对宏观LFP活动的贡献需要相位对齐才能产生有意义的叠加，则相位性和反相位性神经元共存时，其活动总和在宏观尺度上可能相互抵消。该发现若经后续研究证实，将对基于生物标志物的DBS策略产生重要影响——β峰值的缺失不一定提示电极位置不当或病理β同步化的缺失。研究建议，鉴于STN-LFP β有限的表达率，应同时评估多种生物标志物（如β-γ耦合、精细调谐γ振荡及皮质-皮质β带耦合）以提高稳健性。
