《GeroScience》：The degenerating intervertebral disc leading to structural failure of the aging spine: from cellular pathways, risk factors, radiological diagnosis, to surgical management
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腰痛是全球致残的主要原因。虽然非特异性腰痛占大多数病例，但老年人因年龄相关的脊柱退变（包括椎间盘退变）而面临更高的病理性和结构性病因风险。尽管常规诊断性影像学检查应用广泛，但其往往无法可靠地识别疼痛来源。治疗决策仍然具有挑战性，许多现有干预措施的长期疗效有限。
腰痛是全球致残的主要原因。虽然非特异性腰痛占大多数病例，但老年人因年龄相关的脊柱退变（包括椎间盘退变）而面临更高的病理性和结构性病因风险。尽管常规诊断性影像学检查应用广泛，但其往往无法可靠地识别疼痛来源。治疗决策仍然具有挑战性，许多现有干预措施的长期疗效有限。该观点性文章回顾了衰老脊柱中促进椎间盘退变的细胞通路和风险因素。研究人员探讨了脊柱内的机械性退变及其与疼痛来源的相关性，同时探讨了手术治疗的作用以及新兴技术和促进疗效改善的因素。椎间盘退变反映了脊柱内分子、细胞和生物力学的变化，这些变化在老龄化人群中日益普遍。近期对椎间盘退变病理生理学认识的发展揭示了内在衰老与暴露因素在渐进性退变中的作用之间存在的复杂关系。放射学评估在诊断确定性方面仍然有限，尽管新兴技术提高了对疼痛来源的识别能力，并可能提供脊柱病理轨迹追踪。不断发展的手术技术和患者选择可能改善需要结构性干预的衰老脊柱患者的预后。腰痛是全球致残的主要原因。虽然非特异性腰痛占大多数病例，但老年人因年龄相关的脊柱退变（包括椎间盘退变）而面临更高的病理性和结构性病因风险。尽管常规诊断性影像学检查应用广泛，但其往往无法可靠地识别疼痛来源。治疗决策仍然具有挑战性，许多现有干预措施的长期疗效有限。该观点性文章回顾了衰老脊柱中促进椎间盘退变的细胞通路和风险因素。研究人员探讨了脊柱内的机械性退变及其与疼痛来源的相关性，同时探讨了手术治疗的作用以及新兴技术和促进疗效改善的因素。椎间盘退变反映了脊柱内分子、细胞和生物力学的变化，这些变化在老龄化人群中日益普遍。近期对椎间盘退变病理生理学认识的发展揭示了内在衰老与暴露因素在渐进性退变中的作用之间存在的复杂关系。放射学评估在诊断确定性方面仍然有限，尽管新兴技术提高了对疼痛来源的识别能力，并可能提供脊柱病理轨迹追踪。不断发展的手术技术和患者选择可能改善需要结构性干预的衰老脊柱患者的预后。
**一、研究背景与目的**
腰痛是全球范围内导致残疾的首要原因，占全部伤残所致健康寿命损失年的7.7%。2020年全球腰痛患者超过6.19亿人，其对老年人的影响尤为显著，年龄相关的脊柱退变成为持续性疼痛的主要驱动因素。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IVDD）以椎间盘内组织完整性丧失为特征，伴随机械感受器和伤害性感受器的显著增加及神经长入，在异常负荷和结构不稳定性的共同作用下，成为腰痛的重要贡献因素。研究显示，超过90%的50岁以上成年人存在椎间盘退变。尽管治疗手段不断进步，目前的保守治疗如物理治疗和药物对症处理很少能针对脊柱进行性的生物力学退变，难以阻断向终末期疾病进展的轨迹。同时，常规诊断性影像在识别疼痛来源方面可靠性有限，手术决策在不同临床医生之间存在显著差异，且老年患者并发症和再入院率相对较高。《柳叶刀》腰痛系列文章强调，日益增长的医疗成本负担部分源于影像学检查利用率的上升和对手术干预依赖的增加，其中复杂的融合手术费用约为减压手术的三倍。在此背景下，本文旨在系统回顾衰老脊柱中椎间盘退变的细胞通路和风险因素，探讨机械性退变与疼痛来源的关联，并评估手术治疗的作用及新兴技术对疗效的促进作用，以期为老龄脊柱退变性疾病的诊疗提供整合性视角。
**二、研究方法与技术**
本文为观点性综述（perspective review），基于现有文献进行综合分析。研究人员整合了来自多个维度的证据来源：细胞和分子生物学研究（包括体外细胞实验、转基因小鼠模型、大鼠模型和绵羊细胞研究）、影像学研究（包括MRI-based人群研究和定量影像技术）、临床队列研究（包括Wakayama Spine Study的617例参与者、Twin Spine Study等）、基因组学研究（包括2024年基于FinnGen项目及爱沙尼亚和英国生物样本库的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS）、转录组和蛋白质组-wide关联研究(Transcriptome-Wide Association Study, TWAS/Proteome-Wide Association Study, PWAS)和共定位分析），以及手术疗效相关临床试验和荟萃分析。生物信息学分析则应用机器学习方法利用基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）等资源进行生物标志物发现。
**三、主要研究结果**
**1. 衰老脊柱的细胞环境与退变机制**
椎间盘由中央胶状的髓核（nucleus pulposus）、同心圆状排列的纤维环（annulus fibrosus）和软骨终板（cartilaginous endplates）三部分组成。髓核占椎间盘体积的50%，含水约80%，主要成分为蛋白聚糖凝胶和稀疏的II型胶原纤维网络。髓核中主要的蛋白聚糖为聚集蛋白聚糖（aggrecan），其与透明质酸形成大分子聚集体，通过强静电吸引保留水分，维持椎间盘高度并在脊柱压缩负荷时发挥减震作用。人类出生后，髓核细胞逐渐从胚胎期脊索细胞表型转变为软骨样细胞，这一过程始于骨骼成熟期附近。脊索细胞向软骨样细胞的转变与蛋白聚糖减少等退变改变的开始相吻合。尸体研究表明，髓核、纤维环和终板细胞的密度在出生至3岁之间急剧下降，减少幅度可达三分之一，随后随年龄增长持续下降，约16岁时达到最低水平。软骨终板在衰老过程中发生重塑，包括钙化等改变，钙化后终板通透性显著降低，减少了向无血管椎间盘的氧气和葡萄糖供应，促成分解代谢的代谢环境。
**2. 细胞衰老**
细胞衰老（cellular senescence）被定义为细胞周期不可逆停滞。衰老细胞虽丧失增殖能力并停滞于G1期，但仍保持代谢活性，通过分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）、促炎细胞因子、趋化因子和生长因子影响周围细胞环境。异常机械负荷通过激活机械敏感阳离子通道PIEZO1成为髓核细胞衰老的强效外部驱动因素，PIEZO1在退变椎间盘中显著上调，对基质硬度增加或压缩应力做出反应。PIEZO1激活后促进细胞内Ca2?内流，将机械信号转化为生化信号，加剧线粒体功能障碍，导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）过量产生，同时触发内质网应激。这些应激源激活MAPK和NF-κB信号级联，驱动细胞周期抑制剂p16
INK4a和p21的转录上调。衰老细胞通过旁分泌信号传导影响邻近细胞，诱导分解代谢和炎症通路，其分泌的代谢因子统称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。转基因小鼠模型显示，选择性清除衰老细胞可改善组织学分析中的椎间盘退变。体外研究绵羊髓核细胞中，转染端粒酶的细胞其相对端粒酶活性增加340%，平均细胞寿命延长50%，I型和II型胶原的基质产生延长至282天以上。
**3. 氧化应激循环**
ROS是细胞有氧代谢的副产物，包括过氧化氢（H?O?）、超氧阴离子自由基（O?•?）和羟基自由基（•OH）。虽然健康的椎间盘是无血管的低氧环境，盘内细胞仍进行有氧代谢产生ROS。由于缺乏有效的细胞内代谢物转运系统，椎间盘特别容易受到代谢废物积累和潜在细胞损伤的影响。ROS水平升高与动物和人类研究中椎间盘退变分级的恶化相关。在椎间盘衰老中，ROS加速DNA损伤、细胞凋亡和自噬过程。慢性氧化应激激活髓核细胞中的p53通路，导致细胞周期停滞和衰老标志物上调。活化的p53转录抑制SIRT1（一种维持线粒体质量控制的关键去乙酰化酶），加剧线粒体DNA损伤并损害线粒体自噬，特别是通过PINK1/Parkin通路的失调，导致功能障碍线粒体积累和进一步ROS生成。p53/ROS/SIRT1三聯体建立了维持细胞衰老、损害再生能力和加速椎间盘退变的前馈机制。
**4. 风险因素及其与细胞环境的相互作用**
性别方面，基于Wakayama Spine Study的617名参与者的研究发现，女性与MRI定义的腰椎间盘退变进展独立相关，年龄校正后女性全腰椎退变进展几率是男性的1.41倍。绝经后女性严重椎间盘退变风险更高，绝经年限与腰椎各节段退变严重程度相关，提示雌激素缺乏可能是增加退变风险的潜在机制。
遗传方面，双胞胎脊柱研究显示遗传影响比不一致的环境暴露更能决定椎间盘退变结局。早期基因组研究将易感性定位于维生素D受体、聚集蛋白聚糖、I型、IX型和XI型胶原基因的突变。2024年基于FinnGen项目及爱沙尼亚和英国生物样本库的GWAS确定了64个腰椎间盘突出症的独立风险位点。通过TWAS/PWAS和共定位分析，研究人员证明TMEM190、CILP2和FOXO3不仅具有高度显著的转录组-wide关联，而且在独立生物样本库队列中表现出强表达和蛋白质数量性状位点共定位。共描述了104个基因和10种蛋白质为退变的因果因素。
吸烟方面，基于MRI的双胞胎研究显示，吸烟者腰椎间盘退变平均评分比不吸烟者高18%。大规模前瞻性队列研究显示，在中位随访13年内，当前吸烟者发生新发腰痛的危害比从不吸烟者高50%，且呈剂量依赖关系。吸烟通过诱导软骨终板凋亡、损害终板介导的营养交换、促进II型胶原和蛋白聚糖丢失等机制加速细胞外基质分解和结构退变。
微生物组方面，研究人员在正常椎间盘中鉴定出424种细菌物种，其中58种与肠道重叠、29种与皮肤重叠、6种与两者重叠，证实了屏障部位与脊柱之间的微生物迁移。Li等人提出了"肠-椎间盘轴"假说，详述了肠道微生物组与椎间盘健康之间三条连接途径：细菌直接移位、免疫反应导致全身炎症、以及微生物衍生代谢物改变营养供应和疼痛信号。
肥胖方面，基于人群的横断面研究显示，超重个体椎间盘退变可能性是正常体重者的1.3倍，肥胖个体为1.8倍。肥胖除通过改变生物力学增加累积机械负荷外，还通过脂肪组织分泌的炎症细胞因子（IL-6、TNF-α）和脂肪因子（瘦素、脂联素、抵抗素）影响椎间盘环境。体外研究显示，外源性瘦素以剂量依赖方式增加MMP-3、MMP-9、ADAMTS-4、ADAMTS-5、IL-6和TNF-α的表达。
糖尿病方面，Teraguchi等人研究发现肥胖与椎间盘退变进展几率增加相关（比值比为1.35），而糖尿病表现出更强的关联（比值比为1.61）。糖尿病大鼠模型显示椎间盘水和糖胺聚糖含量显著降低，终板厚度增加21%、孔隙率降低41%，提示糖尿病相关终板损伤可能损害椎间盘营养并导致细胞外基质耗竭。
职业暴露方面，荟萃分析发现职业负荷对椎间盘退变的比值比在脊柱各节段介于1.6至3.3之间。剂量-反应关系已在L5-S1节段得到证实，较高的累积举重负荷与更大的椎间盘脱水、椎间盘高度降低和椎间盘膨出增加相关。体外研究显示，机械负荷显著增加PIEZO1蛋白表达，同时降低细胞活力并升高促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β。
**5. 退变级联反应**
退变级联始于细胞稳态失调，生化恶化引发宏观结构改变，最终导致不稳定和疼痛综合征。随年龄增长，髓核从胶状结构逐渐转变为纤维状物质，蛋白聚糖数量减少和定性变化（聚集蛋白聚糖比例降低、硫酸角质素相对增加）降低了椎间盘含水量。I型胶原比例增加（尤其在内纤维环）导致硬度增加，而外纤维环II型胶原增加则损害结构完整性。组织学分级系统评估髓核、纤维环、软骨终板和骨性终板的细胞构成、病变和细胞外基质结构。脊柱排列参数方面，胸椎后凸、矢状垂直轴和T1斜率随年龄增加而增加，腰椎前凸可能随年龄减少。椎间盘退变导致负荷承载能力降低和椎间盘高度丢失，将机械负荷重新分配至后方稳定结构（小关节和韧带），进而促进退变性脊柱侧凸和椎体滑脱的发展。
**6. 疼痛来源与诊断技术**
腰痛被分类为从伤害性疼痛到神经病理性疼痛的线性谱系。椎间盘是伤害性腰痛的重要来源，纤维环破裂导致神经元增殖和伤害性感受器激活，可被机械应力或局部炎症环境刺激。退变状态降低了髓核中聚集蛋白聚糖水平，使椎间盘易受外周神经和血管长入，FasL表达也减少，进一步促进免疫细胞和血管侵入的椎间盘内环境。诊断方面，MRI仍是研究腰痛的主要诊断方式，临床实践中退变椎间盘的影像学评估主要依赖Pfirrmann分类等定性分级量表，但常规MRI技术在识别疼痛产生椎间盘和微细结构及生化改变方面存在局限性。定量影像生物标志物通过测量水合状态、胶原组织和力学性质来表征椎间盘环境，包括T1和T2 mapping、T2*和T1ρ、弥散成像、糖胺聚糖化学交换饱和转移和23Na成像。新开发的MRI后处理技术Decay Variance (DeVa)基于T2*多回波梯度回波序列，对微结构改变和生化组成（包括水合状态和糖胺聚糖含量）敏感。单一体素磁共振波谱（MRS）可量化退变细胞外基质的化学特征以及与疼痛相关的代谢物，并已针对低压激发性椎间盘造影进行了验证，可用于区分疼痛性和非疼痛性腰椎间盘。外周血、脑脊液及邻近退变脊柱的组织（小关节、椎旁肌肉和脂肪组织）中已发现候选生物标志物，包括MCP-1、IL-8、IL-6和hsCRP。
**7. 腰痛的管理与手术干预**
非手术治疗仍是腰痛管理的主要手段，包括运动疗法和物理治疗等非药物干预，以及NSAIDs、阿片类药物和可能有争议作用的神经调节剂。欧洲指南系统评价一致建议反对卧床休息和使用对乙酰氨基酚、肌肉松弛剂、注射治疗、抗抑郁药和抗惊厥药，同时推荐教育、重返工作计划结合心理治疗、多学科治疗和选择性患者的手术治疗。神经调节是一类新兴疗法，涵盖无创、微创和手术方法，包括脊髓电刺激、背根神经节刺激、外周神经刺激和经皮神经电刺激。多裂肌刺激通过刺激腰椎内侧支神经恢复节段控制，解决功能性脊柱不稳。然而，患者选择、刺激靶点、治疗方案和结果报告方面的异质性限制了关于其相对和长期疗效的确定性结论。
手术适用于存在一致的、可通过手术修复的结构性病变的患者，包括脊柱骨折、症状性退变性椎间盘疾病、神经压迫、脊柱不稳（如椎体滑脱）和具有临床意义的畸形或排列异常。疑似脊髓或马尾神经压迫需紧急手术评估。常见手术包括椎管狭窄的减压性椎板切除术和椎间盘突出的椎间盘切除术。随机对照试验证据表明，腰椎间盘突出所致腰神经根病的早期疼痛缓解优于非手术管理，但差异在1年内缩小。对于无椎体滑脱的腰椎管狭窄症，手术可改善疼痛但并非总能增强功能结局。多项试验发现，融合手术与强化非手术康复在疼痛或功能方面无临床显著差异。
**8. 手术干预的进展**
腰椎椎间融合术通过将椎间融合器置入椎间盘切除后的空间实现脊柱稳定，经皮螺钉-棒系统促成了微创技术。内镜技术进一步减少组织剥离，缩短手术时间、减少镇痛需求和更快重返工作。保留运动策略如腰椎全椎间盘置换（lumbar total disc replacement, LTDR）可维持节段活动度并减少邻近节段退变和假关节形成，但长期结果存在异质性。加速康复外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）方案对接受脊柱手术的老年患者尤为重要，荟萃分析（14项研究）显示腰椎特异性ERAS方案与住院时间缩短（平均差?1.53天，p=0.03）和30天再入院率降低（OR 0.37，p=0.04）相关，但并发症发生率和伤口感染率无差异。手术结局也受生物分子相互作用的影响，MISO试验发现腰椎显微椎间盘切除术后未能获得有意义改善的患者携带Prevotella优势肠型且Bacteroides和Faecalibacterium减少，而年龄、BMI和手术节段等常规预测因子无差异，突显了微生物组构成的独立预后价值。
**四、讨论与结论**
椎间盘退变是内在衰老生物学的重要表现，不仅限于孤立的生物力学磨损。衰老脊柱的结构失效日益被认识到由细胞衰老的标志驱动：细胞衰老、基因组不稳定积累、线粒体功能障碍以及涉及p53、ROS和SIRT1信号的氧化应激通路。这些细胞改变建立了由SASP和异常PIEZO1介导的机械转导主导的高度分解代谢组织微环境，并进一步被肠道微生物组失调和慢性炎症等全身性衰老相关改变所加剧。
研究结论指出，传统神经外科和骨科干预主要处理该级联的下游解剖后果，如神经压迫和节段性不稳定，而未改变组织衰老的核心生物学驱动因素。尽管先进的手术策略和ERAS方案有助于优化老年人群的围手术期恢复，但不能阻止或逆转脊柱进行性分子恶化。将老年科学整合到外科实践中需要将生物学见解直接转化为临床决策。诊断方面，需要利用新型定量影像（如DeVa和MRS）和全身性生物标志物来检测早期分解代谢转变和精准定位炎症性疼痛来源，而非仅依赖解剖学影像。围手术期需要生物学分析（如术前肠道微生物组分析）以进行风险分层和实施靶向干预（如合生元补充）。然而，这些新兴的定量影像方法和生物学分析工具目前尚未在常规疼痛来源归因或基于生物标志物的治疗选择中确立作用。DeVa和MRS提供了早期人体证据，但独立前瞻性验证仍不足。人体分子和微生物组发现多为关联性研究，尽管实验模型提供了支持衰老和组织应激与椎间盘功能障碍因果关系的机制证据，但微生物组指导的合生元治疗在脊柱外科中尚未得到验证。由于仅凭结构严重程度不能可靠预测疼痛或治疗反应，成功的临床转化需要前瞻性纵向研究，以建立在当前评估之外的重复性和附加价值。最终，推进衰老脊柱的外科护理需要范式转变：超越纯粹的机械修复，拥抱生物学靶向、疾病修饰策略，积极中断退变级联并保护长期功能独立性。
