吸入式氧化铈纳米颗粒的整合剂量学、毒代动力学及毒效动力学建模，用于人类风险评估

《Journal of Hazardous Materials》：Integrated dosimetry, toxicokinetic, and toxicodynamic modeling of inhaled cerium oxide nanoparticles for human risk characterization

　　

• •
  集成的多路径粒子剂量沉积（MPPD）- 生理毒理学转化（PBTK）- 细胞效应（TD）工作流程，将吸入暴露与细胞反应联系起来
• •
  基于生理学的大鼠到人类模型外推，支持人体剂量测量
• •
  反向剂量测量将细胞反应标准转化为吸入浓度
• •
  蒙特卡洛分析传播生理学和模型/参数的不确定性
• •
  模型衍生的风险评估（R-HECs）提供了探索性的吸入风险筛查基准

引言

氧化铈（CeO₂）纳米颗粒由于其出色的氧化还原性能、氧气储存能力、催化活性和抗氧化特性，在各种工业和生物医学领域得到了广泛应用[1], [2]。CeO₂纳米颗粒被用于汽车催化剂添加剂、燃料添加剂、抛光剂、催化剂材料、电子材料以及储能材料；最近，它们还因其调节氧化应激的能力而被应用于药物输送和纳米医药的开发[3], [4]。这些应用范围的扩大增加了工人和公众接触CeO₂纳米颗粒的可能性，而在制造、加工和处理过程中产生的气溶胶的吸入暴露是一个合理的职业暴露途径[5], [6]。与许多其生物学行为主要由粒径、表面积或溶解度决定的工程纳米颗粒不同，CeO₂纳米颗粒表现出可逆的Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环，这与表面氧空位有关，这种循环可以赋予其特定的抗氧化或促氧化活性[7]。结合其低溶解度和潜在的肺滞留性，这些氧化还原活性特性使得吸入的CeO₂纳米颗粒特别适合于将呼吸沉积和长期组织分布与暴露相关的细胞反应进行综合评估[8]。

吸入纳米颗粒在呼吸道的沉积模式可能因其粒径、密度、形状和表面特性而异[9]。到达肺泡区域的颗粒可能会在那里停留较长时间，可能导致肺组织损伤、炎症反应、氧化应激和细胞毒性[10]。关于CeO₂纳米颗粒的多种毒理学结果已经发布，包括活性氧（ROS）的生成、抗氧化系统的破坏、细胞凋亡的诱导以及组织炎症反应[11], [12]。系统生物分布研究通常以总铈作为分析指标；这样的测量并不一定能区分颗粒态CeO₂和溶解态铈，而当前模型主要将CeO₂视为颗粒物质，并未明确模拟其溶解过程[13]。

传统上，纳米颗粒吸入毒性的评估主要通过使用啮齿动物的动物实验进行。然而，直接将动物实验结果应用于人类风险评估存在一些局限性。特别是，啮齿动物和人类在气道结构、肺表面积、呼吸生理、黏液纤毛清除以及巨噬细胞介导的清除过程方面存在显著差异[14], [15]。这些差异意味着即使暴露于相同浓度的气溶胶中，实际的肺沉积和组织暴露也可能有很大差异；因此，仅凭动物实验结果定量预测人类的实际暴露风险是有局限性的。为了解决这些问题，最近在毒理学和风险评估领域积极采用了机理建模方法。特别是，多路径粒子剂量沉积（MPPD）模型可以通过考虑颗粒特性和呼吸生理来预测呼吸道各区域的沉积量，而基于生理学的毒代动力学（PBTK）模型可以定量描述吸入物质在体内的分布、积累和清除过程[16], [17]。此外，毒效学（TD）模型能够通过数学连接组织暴露与细胞水平毒反应之间的因果关系，实现体内暴露与毒理学结果之间的定量联系[18], [19]。这些方法为将动物暴露数据转化为人类暴露情景并支持定量风险评估提供了机理基础。

之前的建模研究已经探讨了纳米颗粒吸入风险评估的不同组成部分。例如，呼吸剂量沉积模型（MPPD）被用来估计吸入颗粒的区域沉积[20]，而基于生理学的动力学模型已被开发出来描述几种纳米颗粒类型（包括吸入的CeO₂纳米颗粒）的系统分布[21]。PBTK–TD模型也被应用于将内部暴露与环境和毒理学化学物质的生物反应联系起来[17]。然而，这些方法通常只关注个别模块或选定的成对关联。一个剩余的方法学挑战是在统一的暴露-反应工作流程中，将特定物种的吸入剂量测量、全身纳米颗粒分布、大鼠到人类的外推、细胞反应建模以及基于不确定性的反向剂量测量结合起来，以评估吸入的CeO₂纳米颗粒。

因此，本研究的主要目标是开发一个集成的MPPD–PBTK–TD框架，用于CeO₂吸入暴露，该框架能够定量联系呼吸沉积、系统分布、人体外推和细胞反应建模。首先，使用MPPD模型计算了各呼吸部位的沉积量，并在此基础上开发、校准并内部评估了一个大鼠PBTK模型。随后，构建了一个反映人体生理特征的PBTK外推模型，并将其与一个简化版的TD模型耦合，该模型包括ROS生成、谷胱甘肽（GSH）耗竭、caspase-3激活和细胞活力下降。次要目标是通过敏感性分析、蒙特卡洛模拟和反向剂量测量来表征模型不确定性，并得出基于模型的相对人类等效暴露基准。

章节片段

研究工作流程和数据来源

整个建模工作流程如图1所示，包括以下阶段：（1）基于大鼠吸入暴露数据开发MPPD–PBTK模型，（2）将模型外推到人类规模，（3）开发描述细胞水平毒反应的TD模型，（4）构建集成的MPPD–PBTK–TD模型，（5）进行基于模型的风险特征评估。

首先，解释吸入后CeO₂纳米颗粒的生物分布

大鼠MPPD–PBTK模型的开发和评估

为了定量描述吸入暴露后CeO₂纳米颗粒的体内分布，使用文献中的生物分布数据构建并评估了一个基于大鼠的MPPD–PBTK模型（图2）。

图2A–H显示了在Fresh 1、Fresh 2、Aged 1和Aged 2条件下，模型预测值与观察值随时间变化的情况（肺、血清、肝脏、肾脏、脾脏、胃肠道、粪便和尿液）。总体而言，该模型很好地再现了组织分布

讨论

在本研究中，构建了一个集成MPPD–PBTK–TD框架，用于CeO₂纳米颗粒的吸入暴露，并将其应用于人类风险评估。该框架将呼吸沉积、身体分布、肺部有效暴露形成以及吸入纳米颗粒的细胞毒性表达结合在单一的定量暴露-反应框架中，并进行了蒙特卡洛模拟、反向剂量测量等

结论

本研究构建了一个包括MPPD、PBTK和TD模型的集成MPPD–PBTK–TD框架，用于CeO₂纳米颗粒的吸入暴露，并作为基于模型的风险评估框架。MPPD–PBTK模型基于大鼠吸入暴露的生物分布数据进行了开发、校准和内部评估，并通过外推到人体生理条件来预测肺部有效剂量。此外，还构建了一个TD模型，将ROS生成等参数纳入其中

环境影响

氧化铈（CeO₂）纳米颗粒的生产增加及其广泛应用引发了人们对职业和环境环境中人类暴露于这些颗粒的担忧。由于呼吸沉积、内部剂量测量、毒代动力学和个体间变异性的影响很少在一个统一的框架内得到考虑，因此对吸入暴露的定量评估仍然具有挑战性。本研究整合了MPPD、PBTK和TD建模

伦理批准

不适用。

资助

本研究得到了韩国教育部（MOE）和韩国国家研究基金会（NRF）资助的BK21 FOUR（培育卓越研究型大学，项目编号2120260515565）的支持。

CRediT作者贡献声明

Seung-Hyun Jeong：写作 – 审稿与编辑，撰写原始稿件，可视化，验证，监督，软件开发，资源管理，项目管理，方法论研究，资金获取，正式分析，数据管理，概念构思。Ji-Hun Jang：写作 – 审稿与编辑，撰写原始稿件，可视化，验证，软件开发，方法论研究，资金获取，正式分析，数据管理，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了韩国教育部（MOE）和韩国国家研究基金会（NRF）资助的BK21 FOUR（培育卓越研究型大学，项目编号2120260515565）的支持。

利益冲突/竞争利益

作者没有与本研究相关的利益冲突需要披露。

参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

临床试验注册

不适用。

Ji-Hun Jang|Seung-Hyun Jeong