空气污染经由动脉树影响心血管疾病风险的物理信息神经网络模型及其世卫组织指南敏感性分析

《Journal of Environmental Chemical Engineering》：Air pollution to cardiovascular disease risk through the arterial tree: A physics-informed neural network model with WHO guideline sensitivity analysis

　　

# 翻译

- **首个耦合PDE-ODE污染物-心血管疾病框架。** 首次将对流-扩散-反应输运方程与三方程生理级联整合，将季节强迫、空间浓度梯度和种间协同效应解析为疾病进展模型的机制性输入。

- **针对混合PDE-ODE系统的双子网络PINN。** 具有独立时空子网络和纯时间子网络的PINN，通过空间集成的污染物负荷项耦合，将现有PINN设计从纯偏微分方程场景扩展。

- **具有流行病学基础的六个无量纲临床指标。** 剂量、高血压发病时间、高血压负荷、超额心血管风险和共污染物协同指数及人群归因分数均以封闭无量纲形式推导，每个指标均配有明确的逆向换算比例和直接的流行病学对照。

- **参数敏感性图集。** 对所有无量纲控制参数的全面扫描产生敏感性图集，识别出对每个临床指标杠杆效应最大的参数，为目标性临床和监管干预提供机制性依据。

- **多区域流行病学验证。** 综合2000—2026年间七个地理区域的21项独立研究，既印证了模型的剂量-反应结构——高血压OR梯度最陡的区间落在WHO 2021至中期目标1窗口内——也确认了其ODE级联层级，由多状态队列风险比HR~1.07—1.14（每转换阶段）验证。

## 引言

空气污染是全球主要的环境健康威胁，长期暴露于颗粒物和气态反应物驱动着日益增长的心血管疾病负担[1]，[2]。主要心脏病学学会已将环境空气污染确认为可预防的心血管风险因素，需要协同行动[3]。高血压是首要的可改变心血管风险因素，细颗粒物（PM2.5）、二氧化氮（NO?）和地面臭氧（O?）的短暂和持续暴露均会加剧高血压[4]，[5]。准确的暴露建模依赖于稳健的测量和预测方法。例如，多年监测对于表征长期暴露至关重要[6]，而非平稳极值模型则用于预测驱动短期偏离的PM2.5峰值事件[8]。此外，微环境因素（如建筑朝向）会显著影响个体实际暴露，往往偏离环境监测站数据[7]。

大量流行病学和荟萃分析证据一致表明，长期PM2.5暴露与多样化人群中血压升高和新发高血压相关[9]，[10]，[11]，[12]。即使在暴露于环境PM2.5的年轻成年人中也可检测到高血压前期血压升高[13]，且此类暴露会加速向确诊高血压、心血管事件和过早死亡的进展[14]。短期混合污染物暴露还会引发全身代谢紊乱，如肝功能受损和空腹胰岛素升高[15]。值得注意的是，交通相关空气污染是人群水平血压升高和心血管负担的主要驱动因素[16]。

污染物诱导的血管损伤通过特定的炎症和重塑通路在细胞水平上介导。例如，TNK1通过Tyk2/STAT1驱动动脉粥样硬化炎症[19]，而NLRP3炎症小体泛素化抑制巨噬细胞焦亡和斑块生长[18]。脂质处理干预措施（如PCSK9抑制剂）也可减轻高脂血症和动脉粥样硬化[17]。此外，代谢应激积极重塑内皮；circUBE3A在糖尿病血管损伤中抑制内皮-间质转化[22]，且缺血性卒中后可促进血管修复[21]。尽管我们的模型使用集总项描述这些过程，连续介质输运建模提供了其方法论基础。组织尺度输运可以在不追踪单个血管的情况下有效建模[20]，类似的计算方法已用于脑脊液[24]和纤毛环境中的纳米流体流动[25]。将物理信息神经网络（PINN）与解析解或有限差分解进行验证，已被证实是振荡电渗输运的有效策略[26]。密切相关的是，在斜坡强迫下的耦合污染物和热量输运模型成功捕捉了季节PM2.5模式[23]，反映了我们框架中的周期性排放信号。

吸入污染物与血管功能障碍之间的机制通路已得到充分表征。肺部活性氧进入系统循环，损害内皮型一氧化氮合酶，促进动脉硬化，并激活交感通路以升高血管张力[27]，[28]。并行的促炎信号（通过细胞因子、中性粒细胞胞外陷阱和内皮素-1）加速动脉重塑和动脉粥样硬化[29]，[30]。这些级联反应受个体因素影响；例如，维生素D充足可减弱污染物诱导的血压反应[31]，[32]，而膳食模式与长期PM?.?暴露相互作用可改变高血压风险[33]。除心血管效应外，污染暴露还与2型糖尿病[34]、生殖毒性[35]、代谢性肝病[36]、乳腺癌[37]和肺腺癌[38]有关。

可靠的健康影响建模需要准确的空间和时间重构环境污染物。近期机器学习进展通过解耦排放和气象控制改进了二次无机气溶胶形成的预测[39]，估算了长期硝酸盐趋势[40]，将污染事件强度归因于主要驱动因素[41]，并实现了PM2.5和硝酸盐浓度的路侧同步预测[42]。

物理信息神经网络（PINN）将控制微分方程嵌入训练损失，为解决前向和反向输运问题提供了变革性能力，无需标记数据[43]，[44]。其在血流动力学系统中的应用正在快速扩展，包括重建脉搏波特征以检测动脉瘤[45]、求解一维血流方程用于血管诊断[46]，以及模拟动脉微通道中电磁驱动的混合纳米流体动力学用于医疗器械[47]，[48]，[49]，[50]，[51]，[52]，[53]，[54]。

二十多年的研究已巩固了环境PM2.5与不良心血管结局之间的定量联系。早期美国研究将短期10 μg/m3 PM2.5增量与心血管死亡率0.6%的升高联系起来[55]，即使缺血性心脏病患者也观察到自主神经功能障碍[56]。后续研究确认易感性修饰因素会放大此死亡率反应[57]，且污染产生滞后和累积的心血管效应[58]。美国心脏协会随后得出结论，PM2.5通过氧化应激、炎症和自主神经失调引起心肌梗死、卒中和心脏性猝死[59]。长期暴露增加老年人心血管风险[60]，急性升高脉压[61]，并驱动成分特异性血压变化[62]，[63]。毒理学综述确认了这些终点之间的生物学一致性[64]，全球模型将大量过早心血管死亡归因于全球环境PM2.5[65]。此死亡率延伸至出血性和缺血性卒中，风险因颗粒成分而异[66]。在中国青年中，升高的PM2.5独立增加血压和高血压发病率[67]，而成人的长期暴露预测心肌梗死和心力衰竭[68]。成分特异性分析揭示，黑碳、有机物、硝酸盐、铵盐和硫酸盐均具有亚临床血管效应[69]，直接为WHO 2021年指南中年度PM2.5标准五倍降低提供了依据[70]。近期研究进一步表明，短期成分暴露增加心肺住院率[71]，极端高温放大成分特异性卒中死亡率[72]，PM2.5-热极端联合驱动心肺代谢多病共存[73]。一项2026年的里程碑式队列研究对580万参与者证实，PM2.5总质量和个别成分独立升高广泛心血管疾病风险[74]，凸显了迫切需要能解析完整暴露-疾病通路的机制模型。

流行病学研究已建立了环境PM2.5、NO?和O?与新发高血压和心血管疾病之间的一致性关联，但定量文献在很大程度上将问题的两半孤立处理。输运模型描述污染物如何移动和沉积，却不追踪生理后果；血压和风险进展模型以单一平均暴露值为输入，因此无法表征动脉树的浓度梯度、暴露的季节变化或共沉积物种间的相互作用。物理信息神经网络已广泛应用于偏微分方程和普通微分系统，但此类耦合公式较少受到关注。此外，尚无成熟的无量纲量集用于表达模型输出——剂量、高血压负荷、超额风险、协同性、归因分数——使其能与流行病学估计值进行单位可比。本研究共同解决了这些空白。

从环境化学工程角度看，本研究的核心贡献是一个机制框架，将环境排放谱和化学成分暴露转化为环境风险评估的量化组织剂量指标。现有环境工程模型通常止步于吸入点或环境浓度预测；它们不会将暴露信号通过血管系统传播以量化驱动下游健康结局的器官级剂量。通过将空间分辨、季节强迫、多物种输运方程与生理疾病级联耦合，本框架提供了环境化学工程传统领域排放-环境浓度模型与卫生影响评估中使用的流行病学剂量-反应关系之间的缺失环节。这在原则上使得不仅可以从环境浓度降低的角度，还可以从对累积组织剂量、高血压发病和心血管风险的预期影响角度评估污染控制策略——提供与《环境化学工程杂志》范围直接一致的暴露缓解和环境风险评估机制基础。

**研究目标：**

1. 构建多物种污染物通过一维动脉段输运的耦合PDE-ODE模型，并与血压、高血压状态和心血管风险方程关联。
2. 实现并验证混合隐式-显式有限差分和四阶Runge-Kutta求解器，记录其稳定性和收敛性。
3. 在输运和生理残差与边界和初始条件上训练物理信息神经网络，并与有限差分解进行对比检验。
4. 定义六个无量纲临床指标，并通过基于方差的全局敏感性分析确定哪些参数驱动每个指标以及多少方差来自相互作用。

**主要贡献：**

1. **输运到疾病级联的直接耦合。** 输运方程和生理级联作为一个系统求解，因此季节强迫、空间梯度和种间相互作用作为机制性输入进入疾病模型，而非拟合的协变量。
2. **针对混合PDE-ODE系统的双子网络PINN。** 独立的时空子网络和纯时间子网络通过空间集成的负荷项连接，避免单个网络为生理变量学习虚假的空间依赖性。
3. **具有明确参考尺度的无量纲指标集。** 六个指标以封闭无量纲形式给出，每个均配有将其转换回临床单位所需的尺度，使模型输出可与已发表的效果估计值并列放置。
4. **全局而非局部敏感性分析。** 对3072次模型评估的方差分解识别出驱动每个指标的哪个参数，量化相互作用所致方差的份额（5–17%），并报告置信区间宽度足以显示参数无法分离的位置。

**关键问题：**

1. 对流、扩散、季节排放强迫和种间相互作用如何共同决定累积组织负荷及其后的血压反应？
2. 哪些参数控制高血压发病时间和负荷，它们的相对影响能否在敏感性分析的分辨率下区分？
3. 网络能否在规定的容差内重现有限差分解，以及哪些损失分量在训练中占主导？
4. 六个指标方差中有多少归因于参数相互作用，所得排名在合理参数范围内是否稳定？

## 节摘要

### 物理模型描述

动脉树表示为一维轴向段 x∈[0, L]，其中 x=0 位于升主动脉，x=L 位于外周小动脉（L≈1m）。这种一维处理是集总轴向近似，其合理性在于径向平衡相对于临床相关的轴向浓度梯度而言迅速达成，且不解析单个血管分叉或完全解析的分支树几何。与追踪完整气态污染物的物理质量不同，

### 无量纲化

无量纲化减少参数数量，将状态变量映射到有界区间，并使模型输出可在具有不同基线暴露的人群间比较。参考尺度为 T?=1年，C?=1 μg/g组织，Bp_max=200 mmHg，L为长度，给出 x?=x/L，t?=t/T?，??=C?/C?，B??=??/Bp_max，?=H，R?=R，ê?=E?/E?,?。

ODE子系统中反复出现两个固定比率：s?=Bp_thr/Bp_max=0.70，以及 θ=2 时 κ?=(Bp_max/Bp_ref)??≈2.78。

### 指标

六个指标遵循理论框架：剂量衡量累积组织负荷，高血压指标描述中间血管损伤，风险指标表达人群水平结局。

D?(t)=∫?? ī?(τ)dτ，ī?(t)=1/L ∫?? C?(x,t)dx，
t_HTN=inf{t≥0: H(t)≥0.5}，
?_burden=∫?? H(t)dt，
ΔR(T)=R_exp(T)?R_unexp(T)，
Ψ??=R_with_γ??/R_without_γ???1，
AF_e(T)=ΔR(T)/R_exp(T)。

剂量定义为空间均值 ī? 的时间积分，而非未归一化空间积分的时间积分。早期草稿使用 ∫?? ∫?? C? dx dτ。

### 空间离散化（有限差分）

引入均匀笛卡尔网格：x??=iΔx?，i=0,1,…,N?，Δx?=L/N?，N?∈[100,200]。

**扩散（中心差分，二阶精度）：**
?2??/?x?2|x?? ≈ (??,????2??,?+??,???)/Δx?2 + O(Δx?2)

**对流（一阶迎风，v?>0）：**
???/?x?|x?? ≈ (??,????,???)/Δx? + O(Δx?)

迎风格式的一阶截断误差引入量级为 D_num=v?Δx?/2 的数值扩散，通过选择 Δx? 使其小于物理扩散系数，使得网格 Péclet 数满足 Pe_Δx?=Δx?/(2T?D?)≤2。

### 污染物剂量动力学

无量纲积分剂量 D?_PM(t?) 代表细颗粒物（PM2.5）的累积平均组织负荷。图2[面板1(a)]表明，无量纲摄取率 α?? 线性缩放长期负荷 ?∞?=(α??/β??)s?：从生理学角度，α?? 编码肺沉积效率、跨上皮吸收进入系统循环，以及亚2.5 μm粒子的空气动力学特性，后者大部分绕过上呼吸道黏液纤毛防御。

升高的 α?p 物理信息神经网络（PINN）

PINN是一种深度学习架构，它将物理或生物系统的控制微分方程直接编码到训练损失函数中，迫使网络在拟合任何可用观测数据的同时产生符合底层物理规律的解。该方法基于一个关键的洞察：神经网络 ??(??;??) 是非线性函数的光滑参数化组合，因此评估微分方程所需的每一个偏导数……

已发表研究（2000–2026年）的定量证据

图14将2000–2026年间已发表研究中的定量证据汇总为六种互补的图形表示。综合来看，各面板展示了并量化了支撑本工作中开发的耦合PDE-ODE模型的三个阶段——环境PM2.5暴露、血压升高与高血压固化，以及下游心血管疾病风险。

结论

本研究开发、求解并分析了一个耦合PDE-ODE框架，用于研究多种污染物在一维动脉域中的传输过程及下游心血管疾病风险级联。该系统被转化为无量纲形式，并分别使用混合有限差分/龙格-库塔方案和双子网络PINN进行求解。由于模型参数是基于结构合理性假设而非针对患者级临床数据进行校准的，因此下文所述结果……

伦理合规
不适用。

数据与代码可用性
本研究期间生成和分析的所有数据，以及所使用的计算程序和算法公式，全部包含在本手稿中。本研究纯属计算研究，仅依赖数值方法（有限差分法、经典四阶龙格-库塔法）以及通过标准开源内置数学库执行的PINN。未使用任何专有软件、自定义外部求解器或外部实验数据集。因此，……

资助
本研究的设计、执行或发表未涉及任何资金来源。

CRediT作者贡献声明
Poly Karmakar：论文撰写——初稿、验证、软件、形式化分析。Abhijit Sarkar：验证、数据管理。Sanatan Das：论文撰写——审阅与编辑、可视化、监督、方法学、概念化。

利益冲突
作者报告，就本研究不存在利益冲突。

致谢
作者感谢编辑和审稿人提出的富有洞见的意见和积极评价，这些意见改进了本文。

利益竞争声明
作者声明，他们不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争财务利益或个人关系。

利益竞争声明
作者声明，他们不存在任何已知的可能影响本文所报告工作的竞争财务利益或个人关系。

Sanatan Das|Poly Karmakar|Abhijit Sarkar