Nature：多组学分析揭示转移性膀胱癌的异质性和演变轨迹

　　

膀胱癌（BLCA）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。尽管近80%的患者能够存活，但转移性膀胱癌仍带来了诸多难题。转移性膀胱癌的自然病程尚未完全明确，尤其是罕见亚型，这使得临床医生难以预测其出现的时间以及最佳治疗方案。

在膀胱癌的组织学类型中，尿路上皮癌占绝大多数（90%以上）。在浸润性尿路上皮癌中，约四分之一的病例伴有不同程度的组织学变异，常见的包括鳞状分化、腺样分化、浆细胞样变异等。这些组织学变异是转移性尿路上皮癌的预后特征，但其演变轨迹仍不明确。

为此，弗雷德·哈钦森癌症中心和华盛顿大学西雅图分校的研究人员收集了各种组织学亚型的样本，对晚期患者进行分析。他们发现，最早出现的转移灶很可能是大范围转移的主要来源。

这项研究成果于9月16日发表在《Nature》杂志上，或许有助于更好地诊断和治疗疾病。

共同通讯作者、弗雷德·哈钦森癌症中心的Gavin Ha博士表示：“膀胱癌死亡的主要原因是转移，为了更好地了解和治疗转移，我们需要更完善的数据来了解肿瘤是如何迁移和扩散的。我们希望找到更早的干预机会，因此了解转移扩散的顺序至关重要。”

研究团队采用一种首创的快速尸检程序来采集晚期膀胱癌患者的样本，以便深入了解此前很少研究的罕见膀胱癌亚型。该程序还让研究人员能够分析同一患者体内的多个肿瘤，并深入探究基因组结构、DNA序列和遗传变异。

他们分析了20名尿路上皮癌患者的104份组织样本，其中包括20份良性样本、8份原代肿瘤样本以及80份转移瘤样本。

研究人员发现，转移灶之间的播散是癌症扩散的主要模式。转移性肿瘤会播散新的转移灶，并促进更具侵袭性的膀胱癌亚型从一个转移灶扩散到另一个转移灶。

共同通讯作者、弗雷德·哈钦森癌症中心的前列腺癌和膀胱癌专家Andrew Hsieh教授表示：“我们的分析表明，转移灶可能是疾病扩散到其他部位的中转站。”

研究人员还发现，不同组织学亚型之间，基因组改变的负荷、异质性和发生时间存在显著差异。浆细胞样和神经内分泌亚型在早期就会出现与生存期缩短相关的驱动突变。

单细胞核分析揭示了不同组织学亚型存在的混合细胞状态，并发现了转录异质性与患者生存期之间的关联。对肿瘤微环境的表征揭示了不同亚型间存在截然不同的免疫状态：浆细胞样肿瘤表现出免疫-炎症特征，而鳞状细胞肿瘤则主要呈现免疫抑制特征。

此外，研究人员还证明，血液中的游离DNA（cfDNA）可以反映各亚型的基因组和转录异质性，这为监测肿瘤如何演变为更具侵袭性的形式提供了一种非侵入性方法。

“我们希望这些发现能够帮助我们进一步探讨，单个转移灶或残留转移灶是否能对更有针对性的治疗产生应答，” Hsieh教授补充说。

在这项工作的基础上，一项名为REINFORCE的临床试验正在开展。它想了解，在采用SBRT消融所有转移灶的同时，增加巩固治疗（如膀胱放射治疗或膀胱切除术）是否可以安全地阻止转移进展并延缓癌症进展。