Cancer Cell：癌症患者的治疗应答可能取决于肿瘤微环境的状态转变

　　

两名患者因相同的癌症接受了相同的免疫治疗。其中一名患者的肿瘤消退且多年未复发，而另一名患者的治疗却毫无效果。肿瘤科医生至今仍无法在治疗开始前可靠地区分这两类患者。

为什么免疫治疗对某些患者有效，对另一些却无效？以色列理工学院和德国癌症研究中心的研究人员为解答这一问题提供了一种新思路。

他们认为，答案可能更多地取决于肿瘤微环境在治疗后最初几周内的变化，而不是治疗开始前的基线状态。这项研究成果于9月14日发表在《Cancer Cell》杂志上。

这项研究的核心是肿瘤微环境，也就是由免疫细胞、血管和基质细胞组成的复杂生态系统。这种环境既可能支持免疫系统的攻击，也可能抑制其作用，科学家们猜想它在免疫治疗的成败中起着关键作用。

然而，到目前为止，大多数研究仅在治疗开始前的单个时间点分析肿瘤微环境，试图仅凭这张初期“快照”来预测患者的预后。“但肿瘤并非一成不变的，” 以色列理工学院的Dvir Aran教授谈道。他是本文的通讯作者之一。

研究人员将注意力转向治疗的最早期阶段，即免疫系统与肿瘤的首次交锋。Aran教授指出：“这就好比国际象棋，仅凭开局局面无法预测结果。你需要观察双方如何应对对方的第一步棋。在癌症治疗中，其中一方就是患者的免疫系统。”

为此，研究人员整合了441肿瘤样本的纵向单细胞RNA测序图谱，以分析肿瘤免疫微环境（TIME）在治疗后如何重塑。这些样本来自241名患者，涵盖10种癌症类型。

借助先进的计算方法和人工智能分析框架，他们定义了77种免疫和基质亚型，并厘清了四种在不同癌症中反复出现的TIME状态（TIME-B、TIME-I、TIME-Mye和TIME-Q）。

一端是富含免疫细胞、炎症活跃的环境，肿瘤周围充斥着B细胞且免疫系统正积极参与；另一端则是几乎完全丧失免疫活性的环境，由抑制性髓系细胞主导。

但真正的意义并非这些状态本身，而是它们在治疗过程中发生的变化。在约一半患者中，肿瘤微环境保持稳定。而在另一半患者中，其状态从一种转变为另一种，且这种转变的方向比肿瘤初始状态更为关键。

向炎症、富含免疫细胞的状态转变与强烈的治疗应答相关；而向抑制性状态转变则预示着治疗失败。“换句话说，关键不仅在于起点，更在于走向何方，” 德国癌症研究中心的Jürgen C. Becker教授说。他也是本文的通讯作者。

这引发了一个问题：如果无法仅凭肿瘤的初始状态来判断其性质，那么是否能通过解读该状态来了解病情将如何发展？研究人员发现，这是可行的。仅凭治疗前的样本，他们构建了一个“转变评分”，用于估算肿瘤在治疗开始后向有利免疫状态转变的能力。

在包含约1,300名患者的大规模数据集上进行测试时，该评分成功预测了哪些患者会对治疗产生应答，其预测结果与已确立的生物标志物相吻合。

不过，这些发现还无法直接应用于临床。但它们预示着研究人员和临床医生对癌症免疫治疗的思维方式可能发生转变：不再将肿瘤归入固定的类别，而是观察（甚至引导）其演变过程。

这项研究表明，与其仅仅关心肿瘤是“热”还是“冷”，不如分析治疗开始后它将向何处发展，并最终开发出一些疗法将这种转变引导至有利方向。

“我们的研究结果表明，改进免疫疗法可能不仅需要筛选出合适的患者，还需要实时了解并最终影响其肿瘤的应答方式，” Aran教授表示。

就目前而言，这传递出的是一种前瞻性的信息。患者的命运可能并非取决于首次给药前拍摄的单张“快照”，而是取决于随后的初期应答；学会解读这些应答，或许有朝一日能让医生在治疗进行过程中改变局面。