《Lab Animal》：Unconventional animal models of Alzheimer’s disease and aging: key insights from the UAMAA 2026 conference
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是年龄相关性痴呆的最常见形式，约占全球痴呆病例的60–80%。AD已成为日益严峻的健康和财政危机，医学、技术和公共卫生基础设施的进步延长了人类典型寿命，进一步加剧了这一趋势。全球人口快速老龄化的
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是年龄相关性痴呆的最常见形式，约占全球痴呆病例的60–80%。AD已成为日益严峻的健康和财政危机，医学、技术和公共卫生基础设施的进步延长了人类典型寿命，进一步加剧了这一趋势。全球人口快速老龄化的流行病学后果十分严峻：目前超过5500万人患有痴呆，预计到2050年这一数字将增至三倍，超过1.39亿，其中AD占该负担的绝大部分。经济成本反映了这一轨迹：2020年美国AD及相关痴呆的成本估计约为4500亿美元，预计到2060年将飙升至每年3.3万亿美元。这场危机的人力、经济和社会代价不容低估。AD是当今时代最紧迫且未获满足的医学挑战之一。作为一种复杂的多基因疾病（polygenic disease），AD在治疗和治愈方面已被证明极具挑战性。大多数AD临床试验均以失败告终，即便是近期显示出疾病减速效果的试验也伴随严重副作用，并出现了性别特异性治疗结局的新证据。导致这一失败率的可能原因之一是基础科学与临床之间的转化鸿沟（translational gap）。多个研究团队提出，对传统动物模型（如大鼠和基因工程小鼠）的过度依赖是一个值得关注的问题，Peter Libby在其评论《Murine "Model" Monotheism》中特别强调了这一点。这些深刻的评论呼吁研究人员反思：使用天然表现出与其所研究的疾病或生物学机制基本相关的年龄相关特征的非鼠类物种，是否能更好地回答其科学问题。非传统动物模型（unconventional animal models, UAMs）的价值已在多个领域得到认可。豚鼠与人类一样（但不同于大鼠和小鼠）不能合成维生素C，这使其在诺贝尔奖获奖的维生素C生物学重要性发现中发挥了关键作用。雪貂与小鼠和大鼠不同，具有呕吐的生理能力，被证明对止吐药物的开发不可或缺。兔易患饮食诱导的动脉粥样硬化（atherosclerosis），在降胆固醇他汀类药物的开发中发挥了关键作用。尽管有这些贡献，UAMs在神经科学和AD研究中仍然利用不足。从历史上看，若干实际障碍限制了这些模型的广泛应用。与小鼠和大鼠相比，许多UAMs缺乏物种特异性的遗传工具、经过验证的分子试剂、参考基因组（reference genomes）、细胞图谱（cell atlases）、标准化的行为学测定以及成熟的实验方案。专门的饲养、管理和繁殖要求进一步增加了其使用的成本和复杂性。在AD研究中，这些挑战因许多物种较长的寿命而更加复杂——较长寿命虽有利于模拟年龄相关性神经退行性变（neurodegeneration），但需要进行漫长且昂贵的纵向研究（longitudinal studies）。与此同时，数十年来对鼠类模型的投入已积累了广泛的资源、基础设施和社区专业知识，使传统模型成为大多数实验室的默认选择。这种不平衡减缓了替代物种互补资源的开发，尽管它们具有提供独特生物学和转化见解的潜力。在此背景下，召开了非传统动物模型在阿尔茨海默病与衰老研究中的应用国际会议（Unconventional Animal Models of Alzheimer's Disease and Aging, UAMAA），旨在展示新兴模型系统的进展，促进跨学科合作，并加速开发扩展AD和衰老研究动物模型库所需的工具、资源和社区。
**论文解读**
**一、研究背景与意义**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的年龄相关性痴呆，占全球痴呆病例的60–80%。全球超过5500万人患有痴呆，预计到2050年将增至1.39亿以上，其中AD占负担的绝大部分。经济成本同样惊人——美国2020年AD及相关痴呆费用约4500亿美元，预计2060年将达每年3.3万亿美元。然而，作为一种复杂的多基因疾病（polygenic disease），AD的治疗极具挑战性：大多数临床试验以失败告终，即便近期显示疾病减缓的试验也伴随严重副作用和性别特异性结局。基础科学与临床之间的转化鸿沟（translational gap）被认为是导致高失败率的重要原因，多个研究团队指出过度依赖传统动物模型（如大鼠和基因工程小鼠）是其中的关键问题。Peter Libby在其评论《Murine "Model" Monotheism》中呼吁研究人员考虑使用天然表现出年龄相关特征的非鼠类物种。尽管非传统动物模型（unconventional animal models, UAMs）——如豚鼠对维生素C研究的贡献、雪貂对止吐药物开发的作用、兔对他汀类药物研发的推动——已在多领域证明价值，但在神经科学和AD研究中仍利用不足，主要受限于缺乏物种特异性遗传工具、分子试剂、参考基因组（reference genomes）、细胞图谱（cell atlases）、标准化行为学测定及成熟实验方案等障碍，以及较长寿命带来的纵向研究成本。在此背景下，UAMAA 2026国际会议应运而生，旨在展示新兴模型系统进展、促进跨学科合作、加速开发具有转化相关性的AD与衰老动物模型。该会议由加州大学欧文分校（UCI）神经环路图谱中心会议系列特别承办，是继2023年智利首届会议后的第二届，汇聚了全球150余名参会者，涵盖37场报告、30份海报展示和19种动物模型。
**二、主要技术方法**
本研究为会议报告，不涉及具体的实验操作流程。会议所展示研究中采用的关键技术方法包括：基因组注释（genome annotation）与脑图谱（brain atlas）构建技术，用于建立UAMs的基础参考资源；非靶向血浆代谢组学分析（untargeted plasma metabolomic profiling），用于揭示代谢层面的系统性生化改变；免疫组织化学与病理学检测方法，用于鉴定β-淀粉样蛋白（amyloid-β）病理和tau蛋白相关神经纤维缠结（neurofibrillary tangles）等AD标志性特征；行为学测定（behavioral assays），用于评估认知功能变化；异种移植（xenotransplantation）实验，用于研究外周免疫细胞与脑内微环境的相互作用。涉及的样本和物种来源包括：智利八齿鼠（Octodon degus）实验室繁殖种群、普通狨猴（Callithrix jacchus）群体、伴侣犬（companion dogs）自然家庭环境中的个体、黑长尾猴（vervets）、裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）等。
**三、主要研究结果**
*AD特征在多种哺乳动物中自然存在：重新校准转化研究*
八齿鼠、狨猴、犬和黑长尾猴等多种哺乳动物在衰老过程中均自然出现AD样特征。这一跨物种的趋同现象表明，导致神经退行性变的病理特征可能是哺乳动物衰老生物学的一个保守方面，而非人类独有的脆弱性。引用George E.P. Box的名言"所有模型都是错的，但有些是有用的"，会议提出关键问题：这些物种中观察到的AD样特征哪些可转化为人类AD？它们能否提供新的治疗靶点？进而，研究人员提出了"横向模型优化"（lateral model optimization）概念——一个物种中发现的独特特征可用于改进其他动物模型（例如，八齿鼠天然表现AD样特征的遗传特征是否可优化现有鼠类模型），而非仅作为向人类直接转化的通道。
*超越小胶质细胞状态：细胞起源作为衰老与AD的新兴因素*
神经炎症（neuroinflammation）主题贯穿多场报告，提出外周单核细胞（peripheral monocytes）浸润大脑并替代驻留小胶质细胞（microglia）的新概念。这一观点引发了广泛讨论，研究人员纷纷探讨该动态是否也存在于各自模型中，包括细胞培养模型和小鼠异种移植实验。外周来源的小胶质细胞是否普遍存在于传统和UAMs中、其与血脑屏障（blood–brain barrier）完整性和神经炎症的关系、以及是否可作为治疗靶点，成为亟待探索的开放性问题。此外，这种浸润在同一物种不同个体间是否存在差异，进一步凸显了种群异质性（population heterogeneity）在识别易感和抵抗个体中的重要性。
*将种群异质性视为科学资产*
大多数UAMs缺乏可供研究者随时使用的等基因系（isogenic lines）动物。虽然种群异质性常被视为实验设计的劣势，但会议指出它可能为衰老和AD研究提供独特优势：异质性动物种群更接近人类群体，涵盖更广泛的多基因谱系以捕捉神经退行性风险的遗传全景；同时，异质性种群中可产生对疾病具有抵抗力的个体，其遗传组成或环境因素提供了疾病保护。研究从健康衰老到不良衰老的表型谱，并与人类衰老表型进行比较，可为治疗和预防策略的开发提供宝贵见解。
*若工具不存在，就构建它*
许多UAM研究人员正致力于构建基础工具。午餐讨论中反复出现的问题是："你模型的基因组注释如何？""有可靠的脑图谱吗？""市售抗体、试剂和方案适用吗？"会议展示了先驱者应对这些挑战的进展，包括构建图谱、基因组注释、实验方案和基础数据集。其中，新开发的八齿鼠基因组注释、脑图谱以及饲养和行为学方案，标志着这一最有前景的UAM之一的重要进展。
*伴侣犬作为引人注目的转化平台*
伴侣犬（companion dogs）自然发生犬认知功能障碍（canine cognitive dysfunction, CCD），其临床和神经病理学特征与人类AD高度相似。伴侣犬的独特之处在于其与主人共享生活环境，暴露于与人类相同的复杂环境和生活方式因素，这些因素共同塑造衰老轨迹和疾病易感性。近期对患有CCD的伴侣犬进行的非靶向血浆代谢组学分析，揭示了与人类AD相似的系统性生化改变，为该模型的转化有效性提供了分子层面的证据。伴侣犬由此成为连接人类AD环境嵌入复杂性与高度受控实验室模型之间的独特桥梁。
*八齿鼠和狨猴成为散发性AD研究的热门模型*
智利八齿鼠（Octodon degus，寿命5–9年，体重200–260g）和南美普通狨猴（Callithrix jacchus，寿命10–14年，体重230–260g）均自然发展出多种年龄相关的AD样病理特征，体型适中，饲养成本相对较低，展现出复杂行为且适合实验室繁殖和操作。八齿鼠具有多项实用优势：更低的获取和饲养成本、较少的监管和文化障碍（啮齿类监管要求低于非人灵长类）、更快的繁殖周期（90天 vs. 143天）、更早的推荐繁殖月龄（6个月 vs. 18个月）以及更大的产仔数（5–7只 vs. 2–3只）。作为啮齿类动物，八齿鼠更便于与小鼠和大鼠模型进行直接跨物种比较。狨猴则具有独特的科学优势：已有转基因AD相关品系可用，且系统发育更接近人类，脑结构更似人脑。这两种来自啮齿目和灵长目的互补旗舰物种，共同为研究散发性AD（sporadic AD）提供了令人振奋的实验平台。此外，裸鼹鼠（naked mole rat）以其对神经退行性变的非凡抵抗力和健康衰老能力引起了与会者的广泛关注，提出了其保护机制是否可被用于治疗的问题。
**四、讨论与结论**
UAMAA 2026会议表明，UAMs为理解衰老、AD和疾病抵抗提供了宝贵见解，通过改善对人类衰老固有复杂多基因疾病的建模推动了领域发展。小鼠遗传工程的广泛应用产生了大量宝贵数据，但当前转基因鼠类模型在模拟人类AD方面存在局限性——从小鼠寿命过短（约2年）不足以发展AD样特征，到快速世代更替可能导致与人类的系统发育分化加速。该领域正处于一个拐点，所有证据表明应采用多生物体（multi-organismal）研究方法。会议显示，基因组注释、试剂和脑图谱缺乏等UAMs的准入障碍是可以克服的，为研究和发现开辟了新途径。UAMAA会议将继续作为推动AD和衰老研究转化相关性的平台和社区锚点，以促进健康衰老和预防人类脑疾病为总体使命。第三届会议将于2028年由匹兹堡大学主办，证明了该国际社区日益增长的势头和不断扩大的影响力。
