《European Journal of Human Genetics》：Biallelic RDH11 variants cause syndromic retinitis pigmentosa with early-onset cataracts and neurodevelopmental delay: a multicenter case series
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_RDH11_基因编码一种参与视觉循环和全身类视黄醇稳态的视黄醇脱氢酶，其双等位基因变异最初通过单个家族报告被牵涉到一种以视网膜营养不良、早发性白内障、神经发育异常和肌病为特征的罕见疾病中，且该关联近期在一项更大规模的研究中得到了确认。本研究通过呈现一个大型多
_RDH11_基因编码一种参与视觉循环和全身类视黄醇稳态的视黄醇脱氢酶，其双等位基因变异最初通过单个家族报告被牵涉到一种以视网膜营养不良、早发性白内障、神经发育异常和肌病为特征的罕见疾病中，且该关联近期在一项更大规模的研究中得到了确认。本研究通过呈现一个大型多中心队列（涵盖来自7个无亲缘关系家族的8例个体），进一步确立了_RDH11_的致病作用。全面的遗传分析在所有受累受试者中鉴定出纯合变异，包括两个新变异，有力支持功能丧失（loss-of-function）为该疾病的主要机制。详细的临床表型分析界定了一种一致且严重的多系统疾病。在眼科方面，标志性特征包括需要手术干预的双侧先天性或幼儿期白内障，伴视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）。就眼外受累而言，该队列表现出高发生率的神经发育迟缓，包括智力障碍、自闭症谱系障碍（autistic spectrum disorder）和学习困难。这些特征常伴随先天性小头畸形、宫内及出生后生长受限、面部畸形和牙齿异常。通过显著扩展_RDH11_相关疾病的突变谱和表型谱，本研究的发现为该基因-疾病关联提供了独立验证，并确切支持_RDH11_作为一个真正的综合征性RP基因。
**论文解读：RDH11双等位基因变异所致综合征性视网膜色素变性的多中心病例系列研究**
**一、研究背景与问题提出**
短链脱氢酶/还原酶（short-chain dehydrogenase/reductase, SDR）超家族在视网膜和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）中协调维生素A衍生物（类视黄醇）在视黄醇和视黄醛形式之间的循环转换。视黄醇脱氢酶11（retinol dehydrogenase 11, RDH11）是SDR家族的成员，为318个氨基酸组成的微粒体酶，利用NADPH/NADP
+作为辅因子，作用于多种类视黄醇异构体（全反式、9-顺式、11-顺式），且偏好将视黄醛还原为视黄醇。RDH11最初被鉴定为PSDR1，一种在前列腺上皮中高表达的雄激素调控转录本；RNA原位杂交证实其在肝脏、肾脏、视网膜和睾丸等组织中也有较低水平的表达，提示其在眼外组织中发挥类视黄醇代谢的管家功能。
尽管RDH11的分子功能已得到较明确的阐述，但其与人类疾病的关联（OMIM #616108）长期以来由于证据稀疏而仅被归类为候选基因。首次临床报告描述了一个意大利裔美国家系，携带双等位基因无义变异（p.Arg67Ter, p.Arg108Ter），表现为视杆-视锥细胞营养不良、早发性白内障、身材矮小及神经发育特征。随后在另一例_RDH11_双等位基因变异患者中报道了伴有白内障和轻度肌病的类似综合征性RP表型。第三例受试者表现为自闭症、小头畸形、面部畸形和少牙畸形，但ERG反应正常且无视觉症状。近期一项涵盖九个家族的研究进一步揭示，_RDH11_双等位基因功能丧失变异导致一种以青少年起病的进行性肌无力（常先出现无症状性高肌酸激酶血症）、视力丧失和神经发育迟缓为特征的特异性综合征。然而，由于已报道的病例数量有限，该基因-疾病关联仍需更大规模的独立队列加以验证。
**二、研究概况与重要意义**
本研究报道了一个大型多中心队列，共纳入来自7个无亲缘关系家族的8例受累个体（5名男性、3名女性，年龄范围9–63岁），分别来自意大利、德国、土耳其、英国、斯里兰卡和伊朗。所有患者均携带_RDH11_纯合致病变异，其中包括两个新变异。通过整合全面的眼科评估和临床评估，本研究确切确认了_RDH11_的致病作用，将该基因-疾病关联从OMIM及RetiGene数据库中的候选分类提升为确定的IRD基因，为临床分子诊断和遗传咨询提供了关键依据。
**三、主要技术方法概览**
研究人员对来自多中心的8例受累个体进行了回顾性临床、眼科和遗传数据收集。遗传分析策略包括基因组测序（genome sequencing, GS）和外显子组测序（exome sequencing, ES），通过桑格测序进行家系共分离验证。变异致病性依据ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics）标准进行分类，辅以多种生物信息学预测工具（CADD、REVEL、MutScore）和计算机蛋白质建模分析。眼科评估手段包括最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）、裂隙灯检查、眼底照相、眼底自发荧光（fundus autofluorescence, FAF）成像、谱域相干光断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT）、Goldmann视野（Goldmann visual field, GVF）测试、微视野计和全视野视网膜电图（full-field electroretinogram, ffERG）。
**四、主要研究结果**
**（1）病例系列概述**
队列中所有8例患者均携带_RDH11_纯合致病变异，共鉴定出7种不同变异：5种截短变异（3个无义变异、2个移码变异）和2个错义变异（其中1个涉及剪接接头序列）。这一发现强化了功能丧失（loss-of-function）作为_RDH11_相关视网膜病变主要致病机制的观点。携带者频率估算表明，欧洲（非芬兰）人群中_RDH11_相关患者的预期数量显著低于其他罕见IRD（较_RDH12_相关疾病低约58倍，较_RDH5_低约93倍，较_RPE65_低约118倍），这与本队列中所有受试者均为纯合状态的观察一致，提示该疾病可能源于奠基者效应或高近亲婚配率。
**（2）家族1：患者P1和P2的临床及分子特征**
患者P1为高加索裔男性，32岁时因夜盲和视力下降就诊。出生时表现为先天性小头畸形，语言发育迟缓，认知功能严重延迟（智商70）。16岁时出现无症状性肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase, CK）升高，19岁时因窦房结功能障碍伴心动过缓性停搏植入永久性心脏起搏器。眼部评估显示双侧人工晶状体眼，眼底弥漫性RPE营养不良伴中周边部典型及非典型色素沉积，以及多个黄色RPE沉积物。FAF显示中心凹保留，旁中心凹区域呈现不规则的高自发荧光灶与低自发荧光灶混合。SD-OCT显示黄斑变薄伴椭圆体带（ellipsoid zone, EZ）斑片状残留及小囊样间隙。ffERG显示严重视杆-视锥细胞功能障碍，暗适应反应不可测，明适应反应低于正常。基因组测序鉴定出_RDH11_（NM_016026.4:c.199C>T; p.Arg67Ter）纯合无义变异（M1），位于14号染色体的大范围纯合区域内，提示远亲血缘关系。该变异此前已在首个_RDH11_疾病家族中以复合杂合状态被报道。
其妹妹P2表现为类似的眼科和神经发育特征：先天性小头畸形、小颌畸形、认知延迟（智商70）。10岁时诊断为先天性白内障，27岁行双侧白内障手术，28岁诊断为黄斑囊样水肿（cystoid macular edema, CME），经乙酰唑胺治疗成功消退。ffERG同样显示严重视杆-视锥细胞功能障碍。10年纵向随访显示BCVA在观察期前7年保持良好后出现下降，微视野计数值呈波动性但整体下降趋势，ffERG光适应反应振幅自三十余岁开始以年均?1.9 μV的速率进行性下降。
**（3）家族2：患者P3的临床及分子特征**
P3为31岁高加索裔女性，散发患者，因宫内生长迟缓和胎儿小头畸形剖宫产分娩（出生体重2500 g）。体格检查还发现面中部发育不良、背部过度后凸、双侧拇外翻。童年出现斜视和频繁跌倒，13岁时出现畏光和视觉障碍，随后确诊双侧白内障，21岁诊断CME，25岁行右眼白内障手术。ffERG显示严重视杆-视锥细胞功能障碍。外显子组测序鉴定出_RDH11_第3外显子纯合无义变异（NM_016026.4:c.235G>T, p.Glu79Ter, M2），该变异近期在另一受累受试者中以纯合状态被描述。10年纵向数据显示BCVA从青少年时期的0.6下降至0.3后稳定十年再降至0.2，ffERG光适应反应以年均?3.1 μV的速率下降。
**（4）家族3：患者P4的临床及分子特征**
P4为高加索裔男性，58岁时就诊，35岁诊断为RP，主观报告夜盲、眩光敏感和对比度视力下降。6–7岁时行双侧白内障手术，术后无晶状体眼以接触镜矫正，36岁时右眼视网膜脱离经玻璃体切除术治疗。患者父母近亲婚配，其本人表现为小头畸形、精神运动发育迟缓和智力低下。基因组测序鉴定出_RDH11_纯合无义变异（NM_016026.4:c.749G>A; p.Trp250Ter, M3），为既往文献未报道的新变异。
**（5）家族4：患者P5的临床及分子特征**
P5为男性，33岁时因视力下降和夜盲就诊，5岁时行双眼白内障手术。患者早产，发育迟缓，伴有凝血功能障碍导致反复血栓形成及乙型肝炎。暗适应阈值呈病理性升高且为视锥细胞介导。ffERG暗适应和明适应反应均不可记录。基因组测序鉴定出_RDH11_纯合2-bp插入变异（NM_016026.4:c.688_689insGC; p.Val230GlyfsTer18, M4），为既往未报道的新变异。
**（6）家族5：患者6的临床及分子特征**
P6为黑人英裔男童，宫内生长受限（孕28周起），足月出生时体重为同年龄/性别?3个标准差。6岁时身高、体重和枕额围分别约为?4、?5和?6标准差。出生后表现为全面性发育迟缓、智力障碍、自闭症、注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）及癫痫发作史（已缓解）。头颅MRI显示双侧皮质下白质信号异常、胼胝体变薄和进行性小脑体积缩小。6岁时诊断为双侧悬韧带白内障，白内障术后视力改善未达预期。ffERG提示广泛性视网膜功能障碍，以视杆通路受累为主。三人核心家系基因组测序鉴定出_RDH11_纯合错义变异（c.455G>A; p.Gly152Asp, M5），该变异影响第2外显子的剪接受体共有序列，预测破坏正常剪接，父母为杂合携带者。
**（7）家族6：患者7的临床及分子特征**
P7为11岁南亚裔男性，父母近亲婚配，足月出生（出生体重2580 g），先天性小头畸形伴轻微畸形特征，生长轨迹表现为不成比例的身材矮小和生长迟缓，全面性发育迟缓和轻至中度智力障碍。颅面评估发现颅缝早闭、前额倾斜、上颌骨异常及牙齿异常。7岁时因双眼视力差和斜视就诊，诊断为RP和蓝点状白内障。基因组测序鉴定出_RDH11_第5外显子纯合移码缺失变异（NM_016026.4:c.601_608del; p.Ala201SerfsTer35, M6），为gnomAD中缺失的新变异。
**（8）家族7：患者8-13的临床及分子特征**
家族7包含6例受累同胞（P8-P13），均出生于近亲婚配父母，所有受累个体均有白内障、癫痫和轻至重度智力障碍病史。P8的外显子组测序鉴定出_RDH11_纯合错义变异（NM_016026.4:c.413C>T, p.Thr138Ile, M7），家系共分离分析证实所有受累同胞携带相同的纯合错义变异，父母和一个未受累同胞为杂合携带者。计算机结构评估预测Thr138残基不耐受变异，且以非极性异亮氨酸取代极性苏氨酸会破坏RDH11蛋白的稳定性。
**五、讨论与结论**
本研究通过一个大样本多中心队列，为_RDH11_双等位基因变异在一种以青少年双侧白内障、视杆-视锥细胞功能障碍、智力障碍和生长/神经发育特征为标志的一致性综合征表型中的致病作用提供了独立验证。所有受累个体（8/8）均表现为需要手术干预的双侧先天性或幼儿期白内障，视觉损害是促使眼科评估的首发征象；与典型视网膜营养不良中白内障作为晚期继发并发症不同，_RDH11_相关疾病中早发性青少年白内障常先于视网膜症状出现。后续检查在7/8例受试者中揭示出视杆-视锥细胞营养不良，具备典型的RP特征。8例受试者中有7例表现出神经发育障碍，包括智力障碍、自闭症谱系障碍、认知延迟和学习困难，常伴先天性小头畸形和面部畸形。
关于基因型-表型关联，研究人员通过将本队列与既往报道的患者进行系统比较，证明_RDH11_双等位基因变异几乎恒定地与包括双侧先天性或幼儿期白内障、RP、生长迟缓和不同程度智力障碍的发育迟缓在内的多系统表型相关联，但这些特征可能伴随额外的临床表现如轻度肌病，或相反地表现为正常视觉功能和透明晶状体。
就分子机制而言，RDH11相关视网膜表型源于视觉循环的破坏，而眼外特征则凸显了维生素A代谢的全身重要性。RDH11编码的酶对视黄酸（retinoic acid, RA）（维生素A的活性代谢产物，在胚胎发育和组织维持过程中调控基因表达）的合成至关重要。精确的RA梯度对神经管模式形成、神经发生和神经嵴细胞迁移不可或缺；这些通路的破坏可能是患者小头畸形、神经发育迟缓和特征性颅面特征的分子基础。此外，由于RA信号调控成肌细胞分化和骨骼肌稳态，其破坏为系统性RDH11缺失相关的进行性肌病提供了合理的分子解释。
研究结论：本研究的发现显著扩展了_RDH11_相关疾病的突变谱和表型谱，为该基因-疾病关联提供了独立验证，确切支持_RDH11_作为一个真正的综合征性RP基因。鉴于已识别表型的多效性，需要更大规模队列的详细临床特征分析来描绘完整的_RDH11_相关疾病谱，阐明基因型-表型相关性，并探究代偿性转录激活是否构成较轻表型的潜在机制。
