线粒体分裂因子感知并调控铁死亡

《Nature》：Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis

　　

摘要

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的受调控的细胞死亡形式，与多种病理状态有关^1,2,3,4。尽管线粒体和其他细胞器日益被确认为铁死亡的重要调节因子^5,6,7，但一种将细胞器动态与铁死亡执行联系起来的新统机制一直未被阐明。在此，我们利用定量磷酸化蛋白质组学技术，鉴定出线粒体分裂因子（MFF）作为铁死亡选择性调节的关键因子。在机制上，脂质介质17-HETE促进MFF在Ser155位点的磷酸化，从而触发线粒体和过氧化物酶体的协调性碎片化和功能障碍。这种重塑增强了细胞器间的串扰，放大了氧化应激并加速了铁死亡。为了在活细胞中监测这一磷酸化事件，我们开发了MFF-SPARK——一种基于液-液相分离的生物传感器，用于通过MFF激活实时追踪铁死亡。利用MFF-SPARK，我们鉴定出PKCβ和DUSP22作为一个协调的激酶-磷酸酶对，调控MFF的磷酸化。我们还发现阿维菌素B1是PKCβ-MFF轴的药理学激活剂，可在体内使肿瘤对铁死亡敏感。总之，我们的研究结果确立了MFF磷酸化作为铁死亡相关细胞器重塑的中央调控节点，并为监测和药理学干预铁死亡提供了概念框架和工具箱。