嵌合抗原受体T细胞疗法治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效与安全性：系统评价与荟萃分析

《Immunotherapy》：Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell therapy in primary central nervous system lymphoma: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的证据仍然有限且异质性高，既往的合成分析常将原发性与继发性中枢神经系统淋巴瘤合并在一起。 方法：研究人员系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，检索时间截至2026年2月。该方案未在PROSPERO注册。共纳入23篇报告：其中15项研究进入定量合成分析（194例患者），8篇报告进入定性合成分析（9例患者）。 结果：汇总的总缓解率（ORR）为68%（95%置信区间[CI]，59–76；I2=17%），其中包括完全缓解（CR）率为57%（95% CI，49–65；I2=4%）和部分缓解（PR）率为16%（95% CI，11–22；I2=0%）。汇总的6个月和12个月总生存（OS）率分别为79%和60%；无进展生存（PFS）率则分别为52%和42%。安全性结局显示，任意级别细胞因子释放综合征（CRS）的汇总发生率为72%，≥3级CRS为12%；而任意级别和≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率分别为46%和16%。治疗相关死亡率为5%（95% CI，2–15；I2=0%）。敏感性分析得出相似结果。 结论：CAR-T疗法在PCNSL中展现出有前景的疗效和可控的毒性。尽管早期疾病控制令人鼓舞，但长期持久性仍有限。

论文主体内容总结

1. 引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且侵袭性强的结外淋巴瘤，局限于脑、脊髓、软脑膜、脑脊液和/或玻璃体视网膜腔室，诊断时无系统性病变。复发或难治性（R/R）PCNSL患者的预后仍然较差，尤其是那些不适合自体干细胞移植或在强化治疗后复发的患者。针对R/R PCNSL的挽救治疗方法多样，但尚无普遍接受的标准。CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已改变了系统性大B细胞淋巴瘤的治疗格局，但由于对神经毒性、血脑屏障转运及颅内疗效的不确定性，中枢神经系统淋巴瘤患者历史上被排除在关键注册研究之外。近年来，支持CAR-T疗法用于PCNSL的临床证据大幅增加。2026年2月，美国食品药品监督管理局更新了axicabtagene ciloleucel（axi-cel；Yescarta）的处方信息，移除了其在R/R PCNSL患者中的使用限制。既往的系统评价和荟萃分析多将原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤合并为一个分析人群，可能掩盖了重要的疾病特异性差异。为解决这些空白，研究人员进行了一项专门聚焦于PCNSL的荟萃分析，同时纳入了非汇总病例证据的平行定性合成。

2. 方法

本系统评价和荟萃分析依据PRISMA 2020声明进行。通过检索PubMed、Web of Science和Scopus数据库（从建库至2026年2月1日），结合手动筛查参考文献列表来识别合格研究。纳入标准为报告PCNSL患者接受CAR-T疗法后临床结局的研究。前瞻性和回顾性临床研究若提供足够的结局数据（即总缓解率[ORR]及至少一项生存结局）则纳入定量合成。定性合成仅纳入病例报告和小型病例系列（少于3例患者）。排除临床前研究、综述、社论、评论、会议摘要及无法提取PCNSL特异性临床结局的报告。数据提取采用预定义的标准化表格。使用相应工具评估方法学质量。采用随机效应模型进行单比例荟萃分析，以汇总疗效和安全性结局。通过留一法进行敏感性分析。

3. 结果

研究筛选与流程：系统检索获得606条记录，去除重复后筛选371条，最终纳入23篇报告，其中15项研究进入定量合成（194例患者），8篇报告进入定性合成（9例患者）。

方法学质量：纳入证据的方法学质量总体可接受，但多数为回顾性、单中心研究，且盲法结局评估应用有限。

研究与患者特征：研究发表于2019年至2025年间，主要来自中国、美国和法国。汇总的平均年龄为52.2岁，女性占48%，男性占52%。患者群体为经过大量预治疗的成人，既往治疗线数中位数通常在3至6线之间。CAR-T平台具有异质性，tisagenlecleucel（tisa-cel）是最常用的商业产品，多项中国研究评估了替代性或双靶点构建物。

疗效结局：汇总的ORR为68%（95% CI: 59–76；I²=17%），CR率为57%（95% CI: 49–65；I²=4%），PR率为15%（95% CI: 11–22；I²=0%），提示低水平的研究间异质性。敏感性分析结果相似。

生存结局：汇总的6个月、12个月和24个月OS率分别为79%、60%和35%；相应的PFS率分别为52%、42%和25%。长期估计值需谨慎解读，因后期时间点的异质性增加且贡献研究数量减少。

安全性结局：任意级别CRS的汇总发生率为72%，≥3级CRS为10%。任意级别ICANS的汇总发生率为46%，≥3级ICANS为16%。治疗相关死亡率为5%。

发表偏倚：基于10项及以上研究的变量，大多数漏斗图呈不对称模式，提示可能存在发表偏倚或小样本效应。

非汇总病例的定性合成：8篇报告描述了9例患者，使用了多种CAR-T平台。总体而言，疗效结局令人鼓舞，7/9例（77.8%）患者达到CR。安全性报告表明毒性总体上可控但因产品而异。

4. 讨论

本荟萃分析表明，CAR-T疗法可能是PCNSL中一种有效且可行的治疗策略，在经大量预治疗的患者群体中显示出令人鼓舞的早期生存结局和可控的毒性特征。然而，初始抗肿瘤活性并不一定能转化为持久的疾病控制。桥接治疗反应、软脑膜受累、MRI增强模式和体能状态等因素已被确定为影响结局的预后因素。与继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）的比较提供了重要背景，但均为跨研究比较且仅具假设生成意义。与无中枢神经系统（CNS）受累的大B细胞淋巴瘤相比，本分析观察到的疗效与ZUMA-1、JULIET和TRANSCEND NHL 001等关键研究报告的结果大致一致。安全性发现同样具有临床重要性，并未提示相对于更广泛的CAR-T文献存在过高的安全性风险。肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）作为一种近期描述的、有别于ICANS的神经毒性综合征值得关注，但因其定义较晚且缺乏标准化分级标准，未被纳入本分析的神经毒性评估中。CAR-T疗法在PCNSL中的生物学合理性已日益得到证实。现有证据偏向于tisagenlecleucel，因此关于产品特异性疗效的比较性结论仍固有限制。

5. 结论

这项专注于PCNSL的荟萃分析表明，CAR-T疗法在经大量预治疗的患者群体中可诱导显著的反应率和具有临床意义的生存获益，同时毒性可控但不可忽视。与SCNSL相比，结局似乎至少相当且可能更持久；与非CNS侵袭性B细胞淋巴瘤的比较则提示CAR-T疗法在PCNSL中活跃于该平台的更广泛治疗范围之内。这些发现支持将CAR-T疗法持续整合入R/R PCNSL的治疗算法中，同时也强调了开展前瞻性、疾病特异性研究以提高反应持久性并优化患者和产品选择的必要性。