《Nutrients》：Unraveling the Mechanistic Insights of Asparagus Bioactives to Promote Cognitive Health: Insights from the Gut–Brain Axis
摘要
天门冬（Asparagus racemosus），俗称Shatavari，是一种公认的用于生殖与认知健康复兴的药用植物。该草药的潜在治疗价值主要归因于其著名的生物活性化合物Shatavarin IV，这是一种甾体皂苷，其结构与女性生殖激素雌激素高度相似。过去几十年来，独立研究表明，该植物中的甾体皂苷、黄酮类化合物、生物碱和多酚能够中和氧化应激、抑制神经炎症、阻止细胞凋亡、调节血清素能（serotonergic）和多巴胺能（dopaminergic）神经传递，并促进突触可塑性，以实现整体认知稳态。揭示健康大脑奥秘的一个关键发现是其与健康肠道之间的密切关联。肠道微生物通过其分泌的多种代谢产物（如短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs））在调节关键神经递质合成中发挥重要作用。肠脑轴（gut–brain axis），尤其是迷走神经，充当这些分子进入大脑的特化通路。此外，肠道微生物在确保下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴的最佳功能方面发挥关键作用，该轴是管理和缓解身体及情绪压力的核心机制。Shatavari中含量丰富的低聚果糖（fructooligosaccharide, FOS）残基是肠道微生物群落的优良益生元。本综述对迄今在Shatavari与神经系统细胞及其相关微生物群落交汇处获得的关键机制性见解进行了广泛分析，包括来自研究人员实验室的发现，这些见解可为解决认知健康问题提供长期方案。
1. 引言
随着人类步入人工智能时代，人类大脑本身却因压力和生活方式的紊乱而开始衰退。全球范围内，作为生活方式疾病副产品的认知衰退病例呈指数级增长，其驱动因素包括胰岛素抵抗、氧化应激和神经炎症，其威胁已超过感染和遗传性疾病。此外，与心理健康相关的问题在生殖失败或产后抑郁症的女性中也日益常见。在这些病例中，多种内在和外在因素的复杂相互作用引导了症状的出现。以精制糖和饱和脂肪为主的饮食习惯损害了胰岛素信号通路，改变了氧化还原稳态，加速了晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）的沉积，从而加重了错误折叠淀粉样蛋白样实体管理的负担。面对工作场所压力而产生的持续食物渴求导致自噬（细胞废物处理和回收的主要机制）受到抑制，同时细胞环境中淀粉样斑块的浓度增加。
处于生殖年龄或生殖后年龄的女性的两个特征性表现——情绪波动和精神压力——主要以关键生殖激素（即雌激素和孕激素）水平的突然快速变化为特征。雌激素与多巴胺能系统密切相关，因此控制关键的认知决策，包括奖赏加工和工作记忆。雌激素信号还促进关键神经营养因子（如脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF））的合成，从而增加神经元生长和可塑性。雌激素水平下降通过抑制前额叶皮层和海马区（大脑中调节情绪、情感和记忆的关键区域）中雌激素受体介导的信号传导而引发情绪波动；此外，它还可导致单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）水平突然升高，该酶负责降解血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质。因此，雌激素信号通路的任何扰动都与认知障碍的病理生理学相关。经典神经病理综合征（如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS））的发病不再仅仅源于遗传因素，它们已演变为与生活方式疾病共存，并伴随精神状态的恶化。
肠道微生物群与大脑之间的双向通信通常被称为肠脑轴（gut–brain axis, GBA），是肠神经系统（Enteric Nervous System, ENS）的基石，控制着包括消化系统、免疫系统和神经内分泌系统功能在内的多种活动。许多研究独立证实，肠道微生物群既能产生也能刺激神经递质的合成，如多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）。细菌代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），可穿过血脑屏障，改变小胶质细胞活性，并调节关键基因的表达以增强神经元健康。色氨酸被肠道微生物组代谢，要么增加血清素水平，要么转向犬尿氨酸途径以调节神经炎症反应。此外，肠道微生物群还通过调节皮质醇水平参与下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴（身体的主要神经内分泌应激效应器）的功能。在慢性菌群失调情况下，升高的皮质醇水平导致"肠漏"，引起脂多糖和细胞因子系统性释放进入血液，造成慢性炎症状态。因此，健康的肠道微生物菌群对认知健康不可或缺，任何菌群失调都会导致中枢神经系统的慢性或急性危机。
由于用于治疗痴呆和其他认知疾病的非处方药具有多种令人衰弱的副作用，植物疗法制剂历来是神经炎症状况和认知健康整体复兴中受信赖且广受欢迎的疗法。Bacopa monnieri（Brahmi）、Withania somnifera（Ashwagandha）、Centella asiatica（Gotu Kola）和Asparagus racemosus（Shatavari）是来自印度次大陆的一些更受欢迎的药用植物，在古代文献和现代科学文献中均被广泛提及，证明其在改善认知健康方面的作用。在这方面，Shatavari是一种属于天门冬科（Asparagaceae）的多年生草本植物，最初以其对女性生殖健康的管理而闻名，直到2010年前后，一项临床前研究表明它可以通过抑制中枢神经系统特定区域的乙酰胆碱酯酶来治愈化学诱导的健忘症并表现出促智作用。Shatavari含有丰富的生物活性分子库，包括甾体皂苷、黄酮类化合物和生物碱，具有强大的抗氧化、适应原和免疫调节作用。在这方面，Shatavarins构成了甾体皂苷的主要且最丰富的类别，是该植物在维持内分泌优化、缓解压力和建立整体稳态方面适应原特性的主体。过去几十年来，许多独立研究证明了Shatavarins和植物其他代谢物中生物活性物质的潜力。已发现Shatavarins可调节若干关键信号通路并调节直接参与突触可塑性维持的重要神经营养因子的表达。一个令人兴奋的新推动力来自以下观察：Shatavari纤维也是滋养关键肠道微生物（如乳酸杆菌（Lactobacilli）和双歧杆菌（Bifidobacteria））的优良益生元。此外，它们可以阻止"肠漏"并增强免疫系统。尽管该植物在复兴神经元健康方面具有巨大潜力，但生产和广泛采用基于Shatavari制剂的主要瓶颈一直是标准化活性植物化学物质的浓度，导致剂量不确定性，以及缺乏足够的药代动力学分析。本综述对Shatavari经实验证明的细胞靶点以及其中获得或合理推测的机制性见解进行了累积更新，以探索基于Shatavari的治疗制剂在提升认知健康方面的应用。
2. 益生元滋养与肠道屏障完整性
人体胃肠道与其他身体区域相比，定殖着丰富多样的肠道微生物群，在代谢、免疫系统调节和肠道屏障完整性维持中发挥重要作用，从而整体改善宿主健康。大肠，尤其是结肠，每克含有约1010至1012个细菌细胞，其中主要是专性厌氧菌。因此，除了人体细胞的营养外，相关肠道菌群也需要专门的营养供应。近年来，随着全球对阿育吠陀的认可和肠道微生物组研究的进展，"益生元"一词获得了相当大的关注。Glenn R. Gibson和Marcel Roberfroid于1995年将益生元引入为一种不可消化的食品成分，可选择性地刺激肠道微生物群的生长和活性，为宿主提供健康益处。他们后来在2004年进一步描述了益生元的特征，提出了三个基本标准：能够抵抗哺乳动物消化酶的水解，抵抗胃酸，避免在胃肠道吸收；作为肠道微生物群的可发酵底物；以及选择性地增强与宿主健康相关的有益微生物种群的生长和代谢活性。自1995年引入以来，益生元的概念和定义随着现代肠道微生物组研究的进展而发生了显著演变。国际益生菌和益生元科学协会（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, ISAPP）于2016年重新定义了益生元的定义，将其描述为一种被宿主相关微生物选择性利用并能赋予宿主健康益处的底物。这一更新定义反映了对宿主–微生物群共生相互作用理解的不断演变，并强调了益生元作为维持肠道稳态和促进整体健康的膳食成分的重要性。益生元研究的进展大大提高了研究人员对其在维持健康中作用的理解。除了在胃肠道（gastrointestinal tract, GIT）中的作用外，益生元通过调节肠道微生物群及其微生物代谢产物影响广泛的生理过程。然而，负责这些生理效应的分子机制尚待阐明。近来，益生元越来越多地被纳入膳食补充剂中以增强肠道微生物组，通过微生物群–宿主轴实现整体健康。
3. Shatavari的作用
药用植物长期以来被认为是植物化学物质的丰富来源，具有多样的生物活性分子和代谢产物，表现出广泛的生物效应机制，如抗衰老、抗炎、抗氧化、抗凝血和神经保护活性。在这方面，Asparagus racemosus（Shatavari）的作用因其丰富的结构多样的植物化学物质和生物活性代谢产物储备而日益突出，具有广泛的药理学效应和益生元潜力。该植物含有生物活性成分，包括甾体皂苷（特别是Shatavarins I–IV、萨尔萨皂苷元）、黄酮类化合物、多酚、生物碱和低聚果糖（FOSs），这些成分已被证明具有治疗益处。在所有Shatavari中发现的甾体皂苷中，Shatavarin IV因其广泛的生物活性及其植物雌激素特性而受到特别关注。结构上，Shatavarin IV由苷元甾体皂苷元萨尔萨皂苷元组成，其连接一个葡萄糖和两个鼠李糖残基。Shatavarin IV中存在的苷元与雌激素具有结构相似性。研究表明，Shatavarin IV可以结合雌激素受体并影响雌激素信号通路，从而调节下游分子机制并改善产后抑郁症（postpartum depression, PPD）和女性健康。尽管Shatavarin IV对雌激素受体的亲和力显著低于内源性配体17β-雌二醇，但实验数据表明它可以调节ERα和ERβ介导的信号传导，产生雌激素样生物效应。通过调节雌激素响应通路，Shatavarin IV与生殖功能、增加脑源性神经营养因子（BDNF）表达、保持突触可塑性以及调节血清素能和多巴胺能神经传递相关。这些作用在雌激素缺乏条件下（如更年期和产后抑郁症）尤为相关，此时雌激素信号受损会导致神经炎症、情绪障碍和认知衰退。总之，这些观察表明Shatavarin IV的植物雌激素活性可能有助于Asparagus racemosus（Shatavari）的神经保护和适应原特性。除了其植物雌激素成分外，Shatavari还含有低聚果糖（FOSs），可作为肠道微生物群有益成员（特别是双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus））的可发酵底物。这些微生物表达碳水化合物活性酶，包括果聚糖水解酶和糖苷酶，使其能够有效利用Shatavari来源的FOSs，这种代谢能力在宿主中基本缺失。这些低聚糖的优先发酵支持有益共生菌的扩增，同时通过竞争性底物利用限制机会性微生物的生长。发酵还产生乙酸和乳酸，作为次级产丁酸细菌（包括粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗斯氏菌属（Roseburia）和真杆菌属（Eubacterium））的底物。这种交叉喂养网络促进丁酸产生，将Shatavari的益生元活性与支持肠道和全身稳态的微生物相互作用联系起来。
Shatavari来源的益生元有助于恢复微生物多样性、稳定肠道微生物生态系统以及菌群失调后肠道稳态的恢复。有益肠道共生菌的复兴构成了与Shatavari补充相关的许多下游生理效应的基础。FOSs的微生物发酵主要导致短链脂肪酸（SCFAs）的产生。这些SCFAs通过作为结肠细胞的能量来源并增强紧密连接蛋白（包括occludin、claudins和zonula occludens-1（ZO-1））的表达来加强肠道上皮屏障，从而降低肠道通透性并防止微生物内毒素的转位。SCFAs还通过降低腔内pH值和促进定殖抗性来抑制病原微生物的扩增，同时限制促炎细胞因子的产生并促进抗炎免疫反应。SCFAs还通过激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43和GPR109A）和抑制组蛋白去乙酰化酶作为重要信号分子，从而调节免疫功能、细胞代谢和基因表达。进一步的研究报道，SCFA介导的信号传导通过调节神经递质系统影响微生物群–肠–脑轴。特别是，SCFAs通过特定肠道微生物增强γ-氨基丁酸（GABA）的产生，并通过影响肠嗜铬细胞功能和血清素前体的可用性来调节血清素能信号传导。通过这些相互关联的机制，Shatavari有潜力恢复肠道微生物平衡、减轻炎症并促进神经化学稳态，从而在支持胃肠道健康的同时促进情绪和认知健康。
4. 微生物群–肠–脑轴：神经退行性变中的双向网络
肠脑轴（GBA）已成为一个基本的调节网络，通过神经、内分泌、免疫和代谢途径整合胃肠生理学与中枢神经系统功能。这种通信的一个关键组成部分是肠道微生物群，它通过产生或调节多种神经活性分子（包括血清素、γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺和短链脂肪酸）来调节大脑功能，同时影响神经内分泌信号传导、免疫反应和神经元可塑性。微生物群–肠–脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGBA）因此被认为是一个双向通信网络，其中肠道微生物稳态的破坏扰乱了这些信号网络，并导致神经炎症、氧化应激、神经递质失衡和神经元功能受损，从而导致神经精神和神经退行性疾病。反过来，进行性神经退行性变通过自主神经系统（Autonomic Nervous System, ANS）和HPA轴破坏中枢、自主和神经内分泌调节，导致胃肠蠕动、黏液分泌和屏障完整性的改变。这反过来重塑肠道微环境并加剧肠道炎症，通过自我延续的反馈回路强化疾病进展。这种相互依赖性在功能性胃肠疾病（肠易激综合征（IBS）、功能性消化不良（FD））、代谢和心血管疾病（肥胖、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化）以及主要神经退行性和神经精神疾病（AD、PD、自闭症谱系障碍（ASD）、抑郁症、焦虑症）中显而易见，这已将治疗范式转向恢复肠道微生物稳态和保持肠脑通信的干预措施。
大量近期研究强调，肠道微生物组成和功能的紊乱（通常与胃肠道疾病如肠易激综合征（IBS）和功能性消化不良（FD）以及全身性疾病如肥胖、糖尿病、高血压和动脉粥样硬化相关）促进了众多神经精神和神经退行性疾病的发展和进展。反过来，神经退行性疾病（包括AD和PD）以及神经精神疾病（如抑郁症、焦虑症和自闭症谱系障碍（ASD））的全球患病率日益增加，进一步凸显了微生物群–肠–脑轴的双向性质。进行性神经功能障碍主要通过自主神经系统（ANS）和下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴破坏自主和神经内分泌调节，导致胃肠蠕动改变、黏液分泌受损、肠道屏障完整性受损、黏膜免疫反应失调以及肠腔内营养可用性的变化。这些改变重塑肠道微环境，促进微生物菌群失调并加剧肠道炎症，从而建立自我延续的微生物群–肠–脑反馈回路，强化疾病进展。对这种相互作用的认识已将治疗范式转向恢复肠道微生物稳态和保持微生物群–肠–脑通信的治疗干预措施，为减轻神经退行性变提供了有前景的机会。
因此，恢复肠道微生物稳态的策略正越来越多地被探索和研究，以减轻这些病理改变并改善认知和情绪健康，从而进一步预防或减缓神经退行性疾病的进展。在这种背景下，人们对天然来源的生物活性化合物（特别是传统医学如阿育吠陀中使用的那些）的科学兴趣日益增长。尽管阿育吠陀制剂已被使用了几个世纪来促进身心健康，但分子生物学、免疫学、神经生物学、代谢组学和微生物组研究的最新进展使人们能够从机制上理解其药理学和病理生理学效应。在过去十年中，越来越多的注意力集中在理解草药生物活性化合物如何影响微生物群–肠–脑轴并促进神经元健康。尽管取得了这些进展，但将单个植物化学物质与其细胞靶点和下游信号通路联系起来的分子机制在很大程度上仍未被破译。将传统阿育吠陀知识与当代分子研究相结合，重新激发了人们对药用植物作为肠脑通信调节剂的兴趣。其中，Asparagus racemosus（Shatavari）以其多样的植物化学组成和已报道的抗氧化、抗炎、免疫调节、神经保护和益生元活性而著称。目前的证据表明，这些特性影响涉及肠道生理、免疫调节和神经元功能的多种途径，支持Shatavari通过调节微生物群–肠–脑轴改善认知健康的潜力。
5. 神经递质调节与认知功能
神经递质是介导神经元间通信以及神经元与其效应细胞之间通信的化学信使。神经递质合成、囊泡释放、受体激活、再摄取和酶促降解的精确调节对于维持神经元信号传导、认知功能和大脑稳态至关重要。越来越多的证据表明，肠道微生物群通过影响神经递质前体的可用性、产生神经活性代谢产物以及产生能够调节神经元信号传导的化合物来参与这些调节过程。因此，肠道微生物组成的变化可以破坏神经递质平衡，并与抑郁症、认知障碍和几种神经退行性疾病相关。
许多肠道微生物直接参与神经递质代谢。属于乳酸杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、肠球菌属（Enterococcus）和链球菌属（Streptococcus）的物种产生神经活性分子，包括γ-氨基丁酸（GABA）、血清素、多巴胺和乙酰胆碱。肠道微生物还产生短链脂肪酸（SCFAs），特别是乙酸、丙酸和丁酸，它们可以影响肠嗜铬细胞功能、维持血脑屏障完整性、调节小胶质细胞成熟并调节神经免疫信号传导。通过这些互补机制，肠道微生物群作为微生物群–肠–脑轴内神经传递的重要调节器。通过这些神经、内分泌和免疫学途径，微生物组成的改变可以深刻影响神经递质稳态，从而影响神经元反应。肠道菌群失调诱导神经递质信号传导的改变，导致抑郁症、焦虑症、认知衰退、阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病。因此，恢复神经递质平衡构成了维持神经元和认知韧性的关键治疗策略。在参与微生物群–肠–脑轴（MGBA）通信的各种神经递质系统中，血清素能和GABA能信号传导已成为控制认知、情绪、学习、记忆和情绪加工的主要调节途径。此外，单胺氧化酶（MAO）活性的调节因其在维持单胺能神经递质稳态中的作用而受到越来越多的关注。鉴于越来越多的证据表明Asparagus racemosus（Shatavari）调节这些途径，本综述主要关注血清素能信号传导、GABA能神经传递和MAO抑制之间的相互作用，以介导Shatavari的神经保护和微生物群依赖性效应。Shatavari影响关键情绪调节机制的合成和保存，如血清素合成、GABA能支持和MAO抑制。
5.1. Shatavari在维持MGBA中血清素能稳态的作用
血清素，即5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT），是源自膳食色氨酸的单胺代谢产物。它是外周神经系统（peripheral nervous system, PNS）和中枢神经系统（central nervous system, CNS）的关键神经递质，同时也是MGBA的主要生化介质之一，促进胃肠道（GIT）和CNS之间的双向通信。人体总血清素储备的大约90%由一组称为肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells, ECs）的特化细胞在胃肠道中合成和储存，并受外周神经系统（PNS）的调节，而其余10%由称为血清素能神经元（serotonergic neurons, SNs）的特化神经元群在脑干（CNS）中合成。血清素能通路因其在认知行为（如情绪调节、学习、记忆形成、情绪加工和神经可塑性）中的核心作用而受到特别关注。肠道和大脑不断交换神经、内分泌、免疫和代谢信号，血清素作为这些生理过程的重要监督者。血清素能信号传导通过协调调节胃肠蠕动、迷走神经信号传导、神经内分泌反应和中枢神经传递来维持肠脑稳态。
血清素生物合成是一个由羟基化和脱羧组成的两步过程。前者由限速酶色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase, TPH）启动，随后由脱羧酶将L-氨基酸脱羧。两种TPH同工型解释了血清素合成的空间差异。TPH1在肠上皮的肠嗜铬细胞（ECs）和其他非神经元外周组织中表达。该同工型主要调节肠道内肠嗜铬细胞产生的外周血清素。另一种同工型TPH2在脑干中缝核的血清素能神经元和一部分肠神经元中表达。它控制CNS中缝核内的神经元血清素。肠道ECs约占全身血清素的90–95%。只有一小部分（约1–2%）存在于CNS中。因此，两种同工型都存在于肠壁中，其中大量的非神经元EC池与肠神经元和黏膜肥大细胞的较小贡献并存。
两个血清素池不交换。血清素不能穿过血脑屏障，因此肠道产生的5-HT不会进入大脑，中枢5-HT对循环浓度没有可测量的贡献。肠道血清素调节液体水平并为蠕动运动提供动力，润滑食团并确保平滑节律运动，从而有助于正常消化和营养吸收。当肠道检测到不良食物和细菌时，会释放大量血清素，迫使肠道向结肠注水并导致腹泻。肠道血清素稳态失衡会导致慢性腹泻和严重便秘，导致肠易激综合征样疾病，如IBS-D、IBS-C、IBS-M和IBS-U。在CNS中，血清素是情绪的主调节器。它控制情绪和情感，决定睡眠–觉醒周期，充当疼痛信号的守门人，并管理认知功能以及大脑的奖赏和注意通路。血清素触发脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，这是一种对神经元分化、突触重塑、神经可塑性和神经元存活至关重要的神经营养因子。血清素能信号传导受损和BDNF表达降低会损害认知功能和学习，损害突触可塑性并降低神经保护，从而导致神经退行性疾病。单胺氧化酶在两个区室中将5-HT降解为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），将血清素能张力与MAO导向机制联系起来。
尽管血清素由宿主细胞在不同位置合成，但肠道微生物群在其产生和可用性中发挥重要作用。在生理条件下，共生微生物种群促进平衡的色氨酸代谢，允许血清素生物合成和犬尿氨酸代谢之间的适当平衡，同时支持正常的血清素能信号传导。然而，微生物群通过不同途径作用于这两个池。其对外周池的影响是直接的；无细菌小鼠此前已显示结肠和血清5-HT显著降低，用土著产孢子细菌定殖可提高结肠TPH1表达以及黏膜、腔和血小板血清素。其对中枢池的影响是间接的且不太确定。无细菌雄性小鼠携带升高的血浆色氨酸和升高的海马5-HT和5-HIAA，断奶后定殖恢复了色氨酸可用性但没有恢复海马变化，这表明存在发育窗口而不是微生物负荷与中枢血清素之间的简单剂量–反应关系。
色氨酸分配是共享的控制点。在生理条件下，共生种群支持血清素生物合成和犬尿氨酸代谢之间的平衡。菌群失调和持续炎症通过诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）（将色氨酸导向犬尿氨酸途径的限速酶）来改变这种平衡。随着更少的前体到达两种TPH同工型，犬尿氨酸代谢产物的谱也同时改变。喹啉酸作为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体激动剂，促进兴奋性毒性、氧化应激和神经元损伤，而犬尿喹啉酸拮抗兴奋性神经传递并具有神经保护作用。因此，该途径的持续激活形成了慢性炎症影响神经递质稳态的分子界面，并与抑郁障碍、认知功能受损和几种神经退行性疾病相关。物种水平的证据支持这种分配作用。已报道细菌物种如链球菌属（Streptococcus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳酸杆菌属（Lactobacillus）、克雷伯菌属（Klebsiella）和大肠杆菌（Escherichia coli）通过调节色氨酸代谢来调节血清素稳态。动物模型研究揭示了关于特定微生物如何帮助改变全身色氨酸和血清素能活性从而作用于途径不同点的显著见解。在Sprague-Dawley大鼠中给予婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）14天可减弱对丝裂原刺激的IFN-γ、TNF-α和IL-6反应，提高血浆色氨酸和犬尿喹啉酸，并降低额叶皮层中的5-HIAA，表明中枢血清素周转减少，尽管幼稚动物的游泳行为未改变。喂食约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）的BioBreeding糖尿病易发大鼠血清犬尿氨酸降低17%，5-HT升高1.4倍，该效应归因于过氧化氢对肠道IDO的抑制。这些结果将微生物的大部分贡献置于血清素本身上游的色氨酸在两条竞争途径之间的分配中。
由不健康饮食、慢性心理压力、抗生素过度使用、胃肠道感染、衰老、环境毒素、饮酒、吸烟、睡眠障碍和病理性蛋白质聚集（如神经退行性疾病中的淀粉样蛋白-β和tau）等因素引起的肠道和CNS损伤可以破坏微生物群–肠–脑轴稳态，导致肠道微生物组成改变、肠道屏障功能受损、慢性神经炎症和血清素能信号传导失调。如前所述，Shatavari具有益生元特性；因此，有益细菌属（特别是乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium））的生长与肠道微生物稳态的维持相关，Shatavari通过该机制间接调节沿肠脑轴的神经递质稳态。
Shatavari可能通过支持肠道健康和限制炎症信号传导来帮助维持血清素能稳态。这里提出的机制是间接的，作用于中枢池。然而，通过支持屏障完整性和限制炎症信号传导，Shatavari预计将减少IDO诱导并保留可用于转运入脑的色氨酸部分，而不是直接作用于血清素合成。中枢血清素能张力反过来与情绪调节、压力韧性、突触可塑性和认知功能相关。尚未有研究测试这一关于A. racemosus的预测，应将其视为与益生元和抗炎数据一致的假设，而非已证实的机制。
5.2. Shatavari在维持MGBA中GABA能稳态的作用
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统（CNS）中主要的抑制性非蛋白氨基酸神经递质，而谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。这些神经递质共同作为神经元活性的互补调节器，其协调行动维持有效突触传递和正常大脑功能所需的兴奋–抑制平衡。这种平衡对于神经元兴奋性、神经回路成熟、认知过程和睡眠–觉醒周期调节至关重要。GABA能或谷氨酸能信号传导的紊乱可以破坏这种平衡，导致神经元过度兴奋或突触通信缺陷，这两者都与几种神经和神经精神疾病的发展有关。
谷氨酸是大脑主要的兴奋性神经递质，也是GABA合成的关键前体代谢物。由糖酵解通量产生的谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase, GAD）转化为GABA，这是GABA合成的限速步骤。吡哆醛-5′-磷酸（pyridoxal-5′-phosphate, PLP）是维生素B6的活性形式，是GAD的辅因子。新合成的GABA通过囊泡GABA转运体（vesicular GABA transporter, VGAT）包装到突触囊泡中。神经元去极化触发突触前神经元中电压门控钙通道的开放，导致Ca2+内流。细胞内钙浓度增加诱导含GABA的突触囊泡与突触前神经元膜融合，从而导致GABA通过胞吐释放到突触间隙。GABA能信号通过GABA转运体（GABA transporters, GATs）从突触间隙快速摄取到突触前神经元和周围星形胶质细胞而终止。再摄取后，GABA被GABA转氨酶（GABA transaminase, GABA-T）分解为琥珀酸半醛，进一步通过琥珀酸半醛脱氢酶（succinic-semialdehyde dehydrogenase, SSADH）转化为琥珀酸。琥珀酸进一步重新进入三羧酸循环，将GABA代谢与细胞能量产生联系起来。该代谢途径被称为GABA分流，它提供了将神经递质代谢与线粒体能量产生相结合并有助于维持神经元代谢稳态的替代途径。
除了宿主代谢外，肠道微生物群也有能力产生GABA或调节宿主GABA代谢，强调了肠道微生物组与神经递质之间的密切关系。Asparagus racemosus含有黄酮类化合物和酚类化合物，已报道可影响GABA能信号传导并表现出抗焦虑活性。它还可以增强抑制性神经传递，减轻压力诱导的神经元过度兴奋，并促进情绪稳态。GABA能功能的保持也可能为突触可塑性创造有利的神经化学环境，从而支持学习、记忆形成和认知灵活性。
5.3. Shatavari与MAO抑制
单胺氧化酶（MAO-A和MAO-B）催化血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和其他单胺神经递质的氧化脱氨，调节其细胞内和突触浓度。MAO活性增加降低单胺可用性，进而加速神经递质耗竭和认知功能障碍，从而进一步促进情绪和其他年龄相关的神经退行性疾病。Shatavari的植物化学研究也报道其甾体皂苷，特别是Shatavarin IV，抑制单胺氧化酶活性，从而提示Shatavari可能通过延长神经递质可用性和增强突触信号传导来发挥作用的可能机制。
MGBA协调血清素能、多巴胺能、GABA能和胆碱能系统的活动以调节认知、情绪、学习、记忆和胃肠生理。新兴证据表明，Shatavari可能通过促进有益肠道微生物的生长和持久性来间接调节MGBA，从而恢复肠道微生物生态位并改善微生物稳态。通过其益生元植物成分，Shatavari可以支持肠道屏障完整性、减轻炎症并保持神经递质前体代谢，共同有助于维持神经递质稳态。尽管潜在的分子机制需要进一步研究，但Shatavari恢复肠道微生物稳态可能有助于减轻与胃肠道疾病（包括肠易激综合征（IBS））以及神经精神和神经退行性疾病（如焦虑症、压力相关疾病、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）相关的微生物群相关功能障碍。
6. HPA轴与神经炎症的调节
6.1. Shatavari与HPA轴
下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴代表肠脑轴的主要神经内分泌组成部分之一，肠道紊乱通过其影响大脑功能。HPA轴是应激生理反应的中枢协调器，在维持全身稳态中发挥关键作用。肠道微生物群与HPA轴之间的通信也是双向的。心理压力改变肠道的微生物组成，而肠道菌群失调通过免疫、神经和代谢信号通路调节神经内分泌反应。因此，HPA轴的慢性失调显著导致抑郁症、认知障碍和神经退行性进展。
研究表明，肠道菌群失调破坏肠道屏障完整性，导致肠道通透性增加和微生物产物（如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS））转位进入体循环。循环LPS结合在巨噬细胞、树突状细胞和其他先天免疫细胞上表达的toll样受体4（toll-like receptor 4, TLR4），启动MyD88依赖性细胞内信号传导，激活NF-κB和MAPK通路。该信号级联导致促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌。这些细胞因子随后激活下丘脑应激回路，刺激促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）和皮质醇的依次释放。
皮质醇水平的短暂升高促进对应激的适应；然而，HPA轴的持续激活导致皮质醇水平长期升高，对神经元健康造成不利影响，损害海马神经发生，降低突触可塑性，抑制神经营养信号传导并加速认知衰退。临床研究报道HPA轴失调与抑郁症、焦虑症、神经炎症和神经退行性疾病相关。这些观察强调了HPA稳态的重要性，并提示HPA轴稳态的潜在恢复可能是保持认知功能的重要治疗策略。适应原是天然化合物，通过调节神经内分泌和免疫反应来增强对生理和心理应激源的抵抗力，改善应激耐受性并促进稳态。在具有文献记载适应原特性的药用植物中，Asparagus racemosus（Shatavari）因其增强对身体、情绪和代谢应激抵抗力的能力而在传统医学中被广泛使用。
除了神经内分泌失调外，HPA轴的慢性激活与神经炎症过程密切相关，进一步加剧神经元功能障碍和认知衰退。因此，能够同时调节应激反应和炎症的治疗策略引起了相当大的兴趣。作为一种公认的适应原草药，Shatavari已被报道可稳定HPA轴活性、减轻夸大的皮质醇反应并改善对身体、情绪和代谢应激的抵抗力。适应原也被认为除了调节神经内分泌功能外，还能减少氧化应激和炎症诱导的神经元功能障碍。总之，这些观察表明Shatavari保护易受伤害的神经元群体免受慢性糖皮质激素暴露，同时保持认知功能。Shatavari的这些特性在产后抑郁症等情况下尤为相关，此时内分泌波动与增强的应激敏感性同时发生。
6.2. Shatavari与神经炎症
神经炎症是将肠道功能障碍与认知障碍联系起来的关键病理生理机制。促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）浓度升高一直与抑郁症、神经退行性变和认知功能受损相关。这些炎症介质干扰神经递质稳态、破坏神经元信号传导、损害突触可
