《Journal of Xenobiotics》：Cumulative and Interactive Effects of Heavy Metal Mixtures Across Neurodegenerative Diseases: A Comparative Review of Alzheimer, Parkinson, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Multiple Sclerosis
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重金属和类金属是持久性环境污染物，可在中枢神经系统（CNS）中蓄积并与内源性必需金属相互作用，然而大多数神经毒理学研究仍将金属视为独立因素而非共同发生的混合物。本综述系统比较了重金属混合物在四种主要神经退行性疾病——阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎
重金属和类金属是持久性环境污染物，可在中枢神经系统（CNS）中蓄积并与内源性必需金属相互作用，然而大多数神经毒理学研究仍将金属视为独立因素而非共同发生的混合物。本综述系统比较了重金属混合物在四种主要神经退行性疾病——阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化（MS）——中的累积与交互效应证据，探讨每种疾病中已直接记录哪些金属组合，以及这些模式是疾病特异性的还是跨疾病共享的。经PubMed检索（2016年1月至2026年6月），共纳入93项独立研究（AD：49项；PD：38项；ALS：19项；MS：18项；31项跨疾病共享）。铅（Pb）、镉（Cd）、砷（As）和汞（Hg）的联合暴露与AD中的β-淀粉样蛋白（Aβ）积累和痴呆风险相关；锰（Mn）-钒（V）共暴露在PD中产生的多巴胺能损伤比任一金属单独暴露更为严重，其中Mn可激活家族性PD基因LRRK2；ALS中的多金属混合物与约三倍高的疾病风险相关，且独立于遗传易感性；而MS尽管有相当数量的单一金属数据，但几乎没有设计性混合物研究，不同队列间结果相互矛盾。研究人员确定了三种普遍机制：共享膜转运蛋白（尤其是二价金属转运蛋白DMT1）的竞争、金属结合蛋白的螯合作用，以及直接的协同或拮抗相互作用，其中必需元素可调节有毒金属的处理过程。已确立用于AD和PD的混合物统计方法（加权分位数和回归WQS、贝叶斯核机器回归BKMR）应扩展至MS，以填补这一证据空白。
**1. 引言**
重金属和类金属是通过饮食、职业和环境暴露途径在生物组织中终生累积的环境污染物。其核心问题在于它们不被代谢，而是持续存在并与内源性必需金属相互作用，优先蓄积于包括中枢神经系统在内的代谢活跃组织中。与人类健康相关的金属分为两类：必需金属如铁（Fe）、锌（Zn）、铜（Cu）、硒（Se）、锰（Mn），作为抗氧化酶和线粒体呼吸等生理过程的辅因子；以及有毒金属和类金属如铅（Pb）、镉（Cd）、汞（Hg）、砷（As），无已知生物学功能。由于两类金属常具有相似的物理化学性质，它们竞争相同的细胞进入位点，因此有毒金属的摄取可直接扰乱必需金属的处理过程。在中枢神经系统中，这种必需-有毒金属处理失调已被牵涉到四种主要神经退行性疾病。尽管大量文献已将单一金属与神经退行性疾病风险联系起来，但个体在现实中同时暴露于复杂混合物，单一金属暴露从不孤立发生。加权分位数和回归（WQS）和贝叶斯核机器回归（BKMR）等统计方法已用于证明联合金属暴露可产生不同于单一金属效应简单加和的效应，但大多数神经毒理学研究仍将金属视为独立因素。已有综述合成了Pb、Cd和As通过共享神经信号通路的联合神经毒性效应，但仅聚焦于这三种金属，未考察这些效应在不同神经退行性疾病间是否存在差异。因此，本文的主要目标是系统比较金属混合物效应在四种主要神经退行性疾病中的证据，提出两个问题：每种疾病中已直接记录了哪些金属组合和相互作用类型（协同、拮抗、加和），以及相互作用模式是疾病特异性的还是跨疾病共享的。
**2. 文献筛选方法**
本综述纳入的文章通过结构化检索策略筛选，以确保充分覆盖和透明性。研究人员于2026年7月1日检索PubMed数据库，筛选2016年1月1日至2026年6月30日期间发表的文章，检索关键词结构为：金属/类金属术语+混合物/共暴露术语+疾病名称。使用Zotero进行文献管理。针对四种疾病分别使用四组精确关键词字符串。对于多发性硬化，检索字符串中排除了缩写"MS"，因其频繁检索到代谢综合征相关记录。纳入标准包括：报告两种或以上金属同时暴露且结局与神经毒性或神经变性相关的研究；以金属或类金属毒性为中心讨论主题的综述；英文同行评议出版物。采用分类方案：直接证据（Direct）指描述正式混合物统计方法或设计性多组共暴露实验的研究；多金属证据（Multi-metal）指同一样本中测量两种或以上金属但分别分析的研究；单一金属证据（Single-metal）指单一金属机制或背景性证据；综述（Review）指方案、叙述性综述或方法学论文。排除标准包括：仅涉及单一金属的研究；无人健康终点的生态毒理学研究；金属仅作为广泛风险因素中附带例子的神经退行性疾病风险因素综述；未经同行评议的预印本。经两位审稿人共同筛选标题和摘要，分歧由第三位审稿人解决，最终93项独立研究纳入定性分析：AD 49项、PD 38项、ALS 19项、MS 18项，其中31项记录在两种或以上疾病特异性检索中共享。
**3. 金属-金属相互作用的一般机制**
**3.1 共享膜转运蛋白的竞争**
二价金属转运蛋白DMT1不仅介导其首选底物Fe的摄取，还介导Cd和Pb等其他金属的摄取，并在金属从摄入到脑的路径上的每一道屏障处表达。在肠道水平，DMT1表达于肠上皮细胞顶膜。在Caco-2细胞单层中，Cd和Mn抑制Fe的转运，而Pb和Zn不抑制，提示Pb利用独立的氢驱动机制进入细胞。DMT1也存在于脑毛细血管内皮细胞（血脑屏障）的内体和脉络丛上皮细胞（血-脑脊液屏障）中。关键的是，该转运蛋白本身可由金属暴露诱导：Mn暴露在体外上调脉络丛上皮细胞中DMT1表达，这一机制被认为可产生Fe从血液到脑脊液的区室转移，表明暴露于一种金属可增加共享同一转运蛋白的其他金属跨血-脑脊液屏障的通量。DMT1还介导线粒体外膜的Fe和Mn摄取，将转运蛋白水平的竞争延伸到与线粒体功能障碍相关的层面。
**3.2 螯合与抗氧化缓冲**
Se主要通过形成生物惰性的Hg-Se复合物与血浆硒蛋白结合来降低Hg毒性。类似的拮抗作用在Cd中也有报道：在人类肝细胞（HepG2）中与硒代蛋氨酸共暴露可降低Cd的蓄积并增强细胞活力。在蛋白质水平，金属硫蛋白（MT）构成了进一步的缓冲系统。在离体灌流大鼠肝脏中，Cd可完全置换正常MT水平中的Zn，并在体内和体外从升高水平中按一比一置换Zn，而Hg从同一蛋白中置换Zn的效率较低。在Cu预诱导的肝脏中（MT同时含有Zn和Cu），Cd选择性置换Zn而不影响Cu水平；Hg尽管在体外对该蛋白的亲和力最高，但并未按预测置换Cu，反而在自身掺入的同时增加了Cu在MT中的保留。这些发现表明，一种生理性的Zn和Cu调节蛋白可被有毒金属选择性利用，其置换的具体模式取决于已结合哪些必需金属，而非仅取决于体外亲和力。
**3.3 直接协同与拮抗相互作用**
一项质粒DNA测定直接比较了单一金属和联合暴露，发现Cd与Hg之间的二元混合物在1:1摩尔比时显示出协同效应最显著，而Zn或Se与Hg或Cd则表现出拮抗效应。此外，大多数多金属组合在此研究中相比单一金属减少了DNA损伤。小鼠同时通过饮用水暴露于Pb、Hg和Cd 28天后，表现出比暴露于任一单一金属的小鼠更差的运动和认知能力，且联合暴露下纹状体多巴胺水平下降幅度比任何单一金属条件更大。这些发现支持了联合金属暴露并非简单加和单一金属效应的观点。
**4. 逐疾病的比较分析**
**4.1 阿尔茨海默病**
人群水平证据表明，金属混合物对认知衰退和痴呆风险的解释力超过任何单一金属。在动脉粥样硬化多种族研究（MESA）前瞻性队列中，九种金属尿液混合物第95百分位数的个体痴呆事件风险比第25百分位数者高71%。一项北京514名老年人的金属组学研究发现，Cu-Pb混合物与认知评分呈负相关，而同一混合物中的Se可减弱该神经毒性，二十个认知相关基因（包括APOE和APP）对Se与Cu/Pb暴露表现出相反的调控应答。在中国老年人中，较高的Se值减弱了联合As-Cd-Pb暴露或单独Pb暴露与认知能力之间的负相关。一项铝厂工人的横断面研究发现，Al-Pb-Li混合物协同降低认知评分，而Zn表现出独立的保护性关联。直接实验证据支持这些关联：Al、Pb和Cd联合处理可在器官型小鼠脑片中增强Aβ斑块样病理；Pb暴露增加APP/PS1小鼠和Aβ处理小胶质细胞中Cu转运蛋白COX17的线粒体转位，导致线粒体Cu过载及损伤，进而产生神经炎症，加重AD样病理。脑成像证据同样指向相同结论：在暴露于金属混合物的焊工中，弥散张量成像显示内侧颞叶弥散度增加和内嗅皮层及海马旁皮层各向异性分数降低。尸体脑组织与脑室液的比较发现，液体金属水平并不代表脑组织浓度。在细胞水平，Se通过上调硫氧还蛋白还原酶1降低SH-SY5Y神经元中Cd诱导的细胞毒性。综述和荟萃分析将As、Mn、Pb和Cd在AD中的作用归结为氧化应激、线粒体功能障碍和自噬紊乱等共享通路，其中自噬-溶酶体通路尤其相关，因为重金属在金属特异性步骤中直接破坏Aβ清除。
**4.2 帕金森病**
同一研究组的两项研究考察了Mn-V共暴露在帕金森模型中的作用。Ngwa等人的研究发现，动物模型中经鼻联合Mn-V暴露产生的嗅觉和黑质损伤比任一金属单独暴露更为严重，酪氨酸羟化酶和多巴胺显著下降，且纹状体和黑质中4-羟基壬烯醛（氧化应激重要标志物）水平升高。一项后续研究在表达人α-突触核蛋白A53T的转基因小鼠中发现，相同的Mn-V混合物仅在转基因动物中产生显著的运动和嗅觉缺陷，野生型小鼠给予相同混合物则基本不受影响，为基因-环境相互作用提供了证据。在人群层面，一项尿液微量元素的病例对照研究显示，Mn和Pb暴露增加且Se、Cd、Cr和Ni摄入不足的个体PD风险升高，氧化应激水平（8-羟基-2-脱氧鸟苷，8-OHdG）介导了联合Mn-Pb效应约11.6%。机制上，Mn暴露通过依赖氧化还原的通路（涉及线粒体呼吸受损和活性氧增加）稳健激活LRRK2，该激酶的突变与家族性和散发性PD相关。此外，As和Cd可共同影响α-突触核蛋白聚集，Co和Mn可直接结合α-突触核蛋白。PD患者的头发金属谱揭示了协调的多元素特征：Fe和Cu水平低，而Mn和As值高。
**4.3 肌萎缩侧索硬化症**
所有四种疾病中识别出的最强定量混合物证据涉及ALS。在密歇根一项病例对照队列中，跨多金属面板的联合环境风险评分（Cu、Se和Zn单独显著）与约三倍的ALS风险增加和生存期缩短相关，且独立于每位参与者的ALS或金属处理多基因风险评分，为混合物水平的环境暴露与遗传易感性在ALS中至少部分独立运作提供了直接证据。脑脊液证据则更为模糊：一项测量38名ALS患者和38名对照者CSF中Pb、Cd和Hg的病例对照研究发现，ALS患者中位Pb较高但Cd和Hg较低，三种金属均无显著剂量-反应关系。一项初步尿液病例对照研究发现，未改变居住地的ALS患者Pb和Cu显著升高，Mn轻微增加。机制上，重金属神经毒素已被证明可诱导TDP-43积累（ALS的定义性病理蛋白）。Mn-Cu共暴露在酵母模型中产生了特征性的组蛋白H3翻译后修饰变化，被认为是ALS和额颞叶痴呆之间潜在共享的表观遗传机制。基因毒性分析已区分散发性和家族性ALS之间金属诱导的DNA损伤模式，其中Co、Cu和Zn与ALS相关基因突变显示强关联，而As、Al和U则不显示。
**4.4 多发性硬化**
与AD、PD和ALS不同（其中有若干研究使用WQS或BKMR明确建模了金属-金属相互作用），本文综述的MS文献几乎完全由单一金属、逐一的关联性研究组成，即使在同一血液或组织样本中测量了多种金属。本综述识别的MS研究中没有一项应用了与其他三种疾病相当的正规联合混合物统计模型。一项近期小队列研究考察了MS患者中Cd、As和Pb与金属硫蛋白表达的关系，报告了出人意料的发现：与对照组相比，MS患者的Cd、As和Pb值更低而非更高。波兰一项151名患者的队列中，Cd和Pb水平未能区分功能状态或疾病进程。伊朗队列中报告了显著的金属-临床关联。地质环境研究方面，伊斯法罕地区钢铁厂粉尘沉降与MS患者指甲中Pb浓度高出健康对照18倍相关，而同一省份的土壤采样研究发现可吸收Pb和Cd水平与各城镇MS患病率独立相关（Cd正相关，Pb负相关）。撒丁岛的一项人群分析则确定Cu而非Pb或Cd为最强预测因子。芬兰一项毒代动力学模型将MS聚集与释放Fe、Al、Mn、Cu和Cd的酸性硫酸盐土壤联系起来。此外，肠道宏基因组研究发现MS患者粪便中As、Ni、Mn和Zn升高而Fe、Pb、Ti和Sn降低，伴随肠道微生物群落改变。As和Cd血水平与血脑屏障破坏标志物S100B同时升高，其中As与S100B水平的相关性最强（63%）。
**5. 跨病理比较**
对比四种疾病的证据揭示了既有趋同模式也有疾病特异性模式。Pb、Mn和Cu在所有四种疾病中反复出现，与其共享的转运蛋白竞争和线粒体机制一致，DMT1介导的摄取提供了合理的共同进入途径。As和Cd在AD和MS文献中更为突出。Mn-V组合是PD文献的特色，反映了焊接等共同职业来源。ALS在其最强混合物研究中脱颖而出，其中单独显著的金属（Cu、Se和Zn）是必需元素而非经典有毒元素，且独立于遗传风险。疾病特异性的机制重点也不同：AD证据最直接涉及线粒体Cu处理失调（Pb-COX17）和抗氧化缓冲相互作用（Se-Cd、Se-Pb）；PD证据最直接涉及经遗传验证的激酶通路（Mn-LRRK2）和α-突触核蛋白直接结合；ALS证据在人群混合物层面最强但机制层面相对薄弱；MS证据停留在单一金属关联阶段。
**6. 混合物研究的方法学考量**
WQS回归假设所有混合物组分作用方向相同，当必需金属（Se、Zn）与有毒金属一同纳入时该假设被违反。BKMR放宽了这一假设并可建模非线性、非单调联合效应（包括真正的交互项），但需要更大样本量且计算要求更高。MESA队列和焊工神经影像学研究均因这些原因使用了BKMR。暴露基质是第二个局限：AD中死后脑组织与脑室液的比较提示，基于液体的测量不一定代表脑组织浓度，对几乎所有依赖血液或尿液作为可及性替代指标的流行病学研究均有影响。时间性是第三个局限：尿液和血液金属浓度主要反映近期暴露，而神经退行性病理在数年至数十年间累积。焊工神经影像学研究中采用的序贯多方法路径（loess图-线性/多项式回归-BKMR最终步骤）可作为未来混合物研究的模板。
**7. 转化生物标志物**
连接金属混合物暴露与线粒体功能障碍的生物标志物提供了转化桥梁。外周血线粒体DNA拷贝数已与As暴露和多金属混合物暴露相关联。氧化应激效应生物标志物（尤其是8-OHdG、丙二醛和GSSG/GSH比值）已在多个独立人群中针对正式建模的金属混合物（WQS/BKMR）得到验证。在本综述的证据基础内，8-OHdG介导了联合Mn-Pb对PD风险效应约11.6%。然而，线粒体功能障碍生物标志物类别尚未在任何一种本综述涉及的疾病中与正式金属混合物设计配对。
**8. 展望与未来方向**
上述真实空白指向两个值得更深入研究的候选物：循环GDF15和FGF21，它们是近期验证的线粒体功能障碍生物标志物，已在原发性线粒体疾病和儿童线粒体疾病中确立，但尚未在本综述涉及的四种疾病中针对金属混合物暴露进行验证。这代表了一个具体的近期机遇：将成熟线粒体生物标志物（GDF15/FGF21）与成熟混合物暴露设计（WQS/BKMR）结合。多发性硬化研究应采用已在其他三种疾病中应用的正式混合物统计方法；现有的具有多金属测量的MS队列通常可在无需重新收集样本的情况下重新分析。用于AD和PD的器官型脑片和转基因小鼠范式表明，在疾病相关模型中进行设计性共暴露实验是可行的，将其扩展至ALS和MS模型并设置必需金属共处理组，可在受控条件下直接检验必需-有毒调节机制。
**9. 结论**
本综述跨四种主要神经退行性疾病比较了重金属混合物累积与交互效应的证据。首先，描述了所有四种疾病的普遍机制（转运蛋白水平竞争、化学螯合/抗氧化缓冲以及直接测量的协同或拮抗作用），但具体金属对和证据深度存在显著差异。其次，混合物证据强度高度不均衡：AD和PD各自具有多项具有疾病特异性机制锚点的设计性共暴露实验；ALS拥有识别出的最强人群水平混合物关联（多金属暴露，独立于遗传风险），但机制文献相对薄弱；MS几乎没有设计性混合物研究，尽管单一金属数据相当丰富，这被明确视为研究空白而非关于MS生物学的阴性发现。第三，凡存在设计性相互作用研究之处，Se、Zn、Cu和Fe等必需金属均是有毒金属效应的主动调节因子。未来所有四种疾病（尤其是多发性硬化）的混合物研究，应将必需金属状态作为设计性协变量处理，并采用已在本文综述的AD和PD文献中得到验证的混合物统计方法和实验性共暴露方法。
