综述：心血管疾病中的NAA10和NAA15突变：最新进展与机制见解

《Ageing Research Reviews》：NAA10 and NAA15 Mutations in Cardiovascular Disorders: Recent Advances and Mechanistic Insights

　　

• 本综述总结了近年来关于致病性NAA10和NAA15突变导致NatA功能障碍相关心脏病分子机制的理解进展。• 我们批判性地评估了目前用于研究这些突变的研究方法，并突出了主要局限性，同时提出了未来调查的可操作方向。• 我们阐明了致病性NAA10和NAA15变异体如何产生不同的心脏表型，提出了将这些发现与个体化临床监测和新兴靶向治疗联系起来的框架，并讨论了这些机制性见解如何有助于阐明N端乙酰化在年龄相关性心脏衰退中的更广泛作用。

引言

N端乙酰化（NTA）是真核细胞中最普遍的蛋白质修饰之一（Bienvenut等，2012），涉及将乙酰辅酶A衍生的乙酰基共价结合到蛋白质N端第一个残基的α-氨基上（Aksnes等，2019）。该反应由一组保守的Nα-端乙酰转移酶（NATs）催化（Aksnes等，2016）。在高等真核生物中，NAT家族由八位成员（NatA-H）组成（Liszczak等，2013）。虽然NatA、NatB和NatC作为多亚基复合物发挥作用，每个复合物包含一个催化亚基和一个或两个专门的辅助亚基，后者有助于核糖体锚定并参与底物特异性（Aksnes等，2019），但NatE复合物包含NatA和一个额外的催化亚基NAA50（Deng等，2020）。其余NATs（NatD、NatF、NatG和NatH）作为单亚基酶发挥作用（Calis和Gevaert，2024；Gautschi等，2003；Liszczak等，2013），缺乏专门的辅助亚基（Aksnes等，2019；Deng等，2020）。值得注意的是，由催化亚基NAA10（由NAA10编码）和辅助亚基NAA15（由NAA15编码）组成的NatA复合物，负责约40%的人体蛋白质组NTA事件（Arnesen等，2005；Park和Szostak，1992）。NatA最初在大肠杆菌酵母中鉴定出来，具有广泛的底物特异性，并为数千种蛋白质充当主要的Nα-乙酰转移酶（Arnesen等，2009b；Mullen等，1989）。NATs属于Gcn5相关N-乙酰转移酶（GNAT）超家族，其特征是保守的GNAT折叠和多样化的底物（Dorfel和Lyon，2015）。GNAT超家族还包括一部分赖氨酸乙酰转移酶（KATs），其中包括催化组蛋白赖氨酸残基乙酰化的酶——历史上称为组蛋白乙酰转移酶（HATs）（Drazic等，2016；Marmorstein和Zhou，2014）。赖氨酸乙酰化发生在赖氨酸侧链的ε-氨基上，通过专门的脱乙酰酶进行酶促可逆。相比之下，修饰新生多肽链α-氨基的NTA长期以来一直被视为一种不可逆的翻译后修饰，因为没有鉴定出具有确认特异性的脱乙酰酶（Calis和Gevaert，2024；Ree等，2018）。NTA中和了带正电荷的N端胺，产生疏水基团，对蛋白质稳定性、相互作用和亚细胞定位产生关键影响。这种修饰在调节范围上与组蛋白乙酰化相当，调节包括转录调节、凋亡、蛋白质折叠、蛋白质降解、大分子复合物组装和细胞内运输在内的多种细胞过程（Calis和Gevaert，2024；Ree等，2018）。新兴证据将失调的NTA与多系统病理联系起来，机制研究将其破坏与肿瘤发生（Chien等，2018；Le等，2023；Lee等，2017）、神经退行性疾病（如帕金森病）（Bartels等，2014；Gottlieb等，2021；Koppen等，2020）以及发育综合征如NAA10相关和NAA15相关疾病（Casey等，2015；Cheng等，2019；Lyon等，2023；McTiernan等，2021；Ritter等，2021）联系起来。NTA在细胞通路中的多效性影响强调了其生物学重要性；然而，其精确的分子机制和疾病相关级联反应仍未完全阐明。

NTA在人类发育和各种生理和病理过程中发挥关键作用。涉及血压调节的蛋白质RGS2的降解速率受到NTA的显著影响（Park等，2015）。具体而言，已显示N端（ML/MR）的突变会促进乙酰化和降解途径，导致加速降解和RGS2水平降低。因此，这种破坏有助于高血压的发生（Park等，2015）。更广泛地说，N端半胱氨酸乙酰化可以通过ADO依赖的N-degron途径充当降解信号，为NTA与心血管稳态之间的机制联系提供了额外依据（Heathcote等，2024）。NTA的各种成分与各种肿瘤密切相关（Kalvik和Arnesen，2013；Koufaris和Kirmizis，2020；Zhu等，2024），例如NAA10，它既具有致癌性，又可以作为肿瘤抑制因子（Yang等，2016；Zeng等，2014）。在亨廷顿病中，NTA促进Huntingtin（Htt）N端片段的聚集，有助于亨廷顿病的发生（Gottlieb等，2021），并且也已通过α-突触核蛋白与帕金森病相关联（Bartels等，2014；Koppen等，2020）。最近确定了多例致命的NAA10相关综合征（以前称为Ogden综合征）和NAA15相关综合征，分别由NAA10和NAA15的突变引起（Cheng等，2019；Ward等，2021），其中几人因心血管功能受损而死亡。Ogden综合征于2011年首次报道，发现NAA10基因中的p.(Ser37Pro)错义突变，以该家庭家乡犹他州奥格登命名（Rope等，2011）。鉴于仅根据临床表型诊断这些病症的挑战，基因组检测扩大了与NAA10变异体相关的表现谱。因此，与NAA10突变相关的表型异质性现在更广泛地归类为NAA10相关综合征（Wu和Lyon，2018）。

NAA10相关综合征的表型通常包括发育延迟、智力残疾、产后生长障碍以及心脏和骨骼异常（Lyon等，2023；Saunier等，2016）。在某些情况下，智力残疾可能是主要或唯一的表型特征（Wu和Lyon，2018）。NAA15相关综合征的特征是发育延迟、自闭症谱系障碍或异常行为、肌张力低下、先天性心脏缺陷以及骨骼和结缔组织异常（Cheng等，2018；Lyon等，2023）。值得注意的是，NAA10和NAA15相关综合征共享重叠的临床特征，这很可能是由于两个基因都参与NatA复合物（Cheng等，2019；Lyon等，2023；Ritter等，2021）。虽然NAA10和NAA15相关综合征的神经发育方面已得到充分研究，但其心脏表现需要进一步调查。多项研究将这些基因的突变与心血管疾病联系起来（Cheng等，2019；Ward等，2021）。例如，NAA10 p.(Arg4Ser)变异与一名17岁患者的致命性心力衰竭相关（Yoshinaga等，2025），而NAA10 p.(Ser37Pro)突变与心脏心律失常相关（Rope等，2011）。其他变异体，如NAA10 p.(Tyr43Ser)和NAA10 p.(Arg83His)，分别与长QT综合征和心脏异常相关（Casey等，2015；Ree等，2019）。NAA15 p.(Glu337Ter)和NAA15 p.(Arg276Trp)变异与心脏肥大和先天性心脏病相关（Cheng等，2018；Homsy等，2015；Ritter等，2021）。

心血管疾病（CVD）是全球死亡率的主要贡献者之一（Brunham等，2024；Roth等，2017），在老龄化人口中观察到发病率增加（Skjelbred等，2025；Wang等，2025）。然而，该病症的翻译后调节机制尚未完全理解。新兴证据表明，由NatA复合物介导的N端乙酰化（NTA）在维持心脏功能方面发挥关键作用（Lyon等，2023；Yoshinaga等，2025）。已证明缺乏NTA会导致心脏损伤和心律失常（Yoshinaga等，2025）。在严重情况下，这可能导致猝死。这些发现将NTA失衡定位为特定单基因综合征中观察到的严重、早期心脏病理的关键机制贡献者。本综述关注两个主要目标。首先，它旨在系统地检查NAA10和NAA15的致病性突变如何破坏NatA功能，从而在受影响个体中引发心血管病变。其次，是评估靶向NatA/NTA相关通路在这些罕见疾病中的治疗潜力。根据上述内容，本综述的目的是指导未来的研究方向。虽然当前数据源自高外显率变异体，但NatA功能障碍的见解可能为调查与更广泛的心脏衰老生物学相关的分子机制提供有前景的概念框架。

章节摘要
NatA复合物：生化性质和生理意义
NatA以由催化亚基NAA10和辅助亚基NAA15组成的异源二聚体形式存在（Arnesen等，2005；Liszczak等，2013），结构研究表明一个肌醇六磷酸（IP6）分子桥接了人类复合物中NAA15的关键螺旋（α19，α24，α25）和NAA10的β-链区域（β2-loop-β3，β4-loop-α3）（Gottlieb和Marmorstein，2018）。在切割起始甲硫氨酸后，NatA将乙酰基从乙酰辅酶A（Ac-CoA）转移到……

NAA10缺乏引起的心脏病
NAA10相关综合征是一种X连锁遗传病（Wu和Lyon，2018），其特征是广泛但一致的临床表现谱。标志性特征包括产后生长迟缓、严重发育延迟、颅面特征、智力残疾和心脏异常（Gogoll等，2021；Wu和Lyon，2018）。心血管受累可能表现为严重表型，如长QT综合征、室性心动过速、室颤和……

NAA15缺乏引起的心脏病
NAA15相关和NAA10相关疾病之间存在相当大的表型重叠，包括以可变智力残疾、异形面部特征为特征的神经发育综合征，以及较少见的先天性异常如唇腭裂（Cheng等，2018；Cheng等，2019）。然而，与NAA10相关疾病相比，NAA15相关综合征的一般和心脏表型谱的表征仍不全面。从机制上讲……

NAA10和NAA15突变的检测方法
除了表型表征外，NAA10相关和NAA15相关综合征的诊断通常通过基因测序确认，从而能够精确绘制致病性变异体。在实验框架内，先进的活性测定提供了突变的辅助验证，提供定量和定性的分子表征。这些测定阐明了变异体的分子身份及其潜在的后果。对NAA10和NAA15突变的临床管理和监测……

NAA10和NAA15突变的临床研究
患有NAA10相关或NAA15相关疾病的患者经常表现出严重的心脏受累，包括先天性心脏缺陷、心肌病和危及生命的心律失常，需要系统的心血管监测和个体化管理（Makwana等，2025）。如最近一例病例报告所示，一名患有新发NAA15截短变异（p.Met498AsnfsTer3）的年轻女性，尽管常规心脏检查无异常，却经历反复心动过速（……

未来研究方向
尽管NAA10和NAA15变异体的报告不断增加，但对具有心脏表型患者的全面系统分析最近才通过一项系统分析得到解决（Makwana等，2025），但仍需要进一步的研究来捕捉完整的心脏谱。对NAA15综合征的研究尤其有限。NAA10的多功能性，参与多种细胞通路，使机制研究复杂化。因此，导致……

结论
本综述综合了报告的与NAA10和NAA15变异体相关的心脏表型及其潜在的机制基础，整合了结构、生物化学和细胞电生理证据。这种综合分析将NatA功能障碍定位为连接基因突变与加速、早期心脏综合征发病机制的新型分子纽带。总之，这些病症的发生发展关键取决于结构、活性和稳定性……

未引用参考文献
Vuong等（2023）

资助
本研究由西南医科大学医学电生理学重点实验室开放基金资助（KeyME-2022-01）。

CRediT作者贡献声明
刘雨婷：方法学、调查、原创草稿撰写、可视化。
孙磊：调查、审阅与编辑、可视化。
张欢：正式分析、审阅与编辑。
马一佳：数据整理、调查。
李苗：概念化、监督。
李健：项目管理、审阅与编辑。
冯瑞：概念化、方法学、监督、审阅与编辑。

利益冲突
没有利益冲突。

致谢
图表制作于：https://www.figdraw.com/
刘雨婷 | 孙磊 | 张欢 | 马一佳 | 李苗 | 李健 | 冯瑞