综述：痴呆症中的肠道微生物群失调：连接肠道-大脑轴与神经退行性的分子机制

《Ageing Research Reviews》：Gut Microbiota Dysregulation in Dementia: Molecular Mechanism Linking the Gut-Brain Axis to Neurodegeneration

　　

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  肠道微生物群失调与痴呆症的关联日益密切。
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  微生物组成的改变会影响肠道屏障的完整性和免疫信号传导。
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  微生物产生的代谢物可以调节神经炎症、线粒体功能和突触可塑性。
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  新兴的临床证据表明微生物变化与认知功能下降有关。
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  针对微生物群的干预措施可能是治疗痴呆症的新策略。

引言

痴呆症是一种进行性的、多因素引起的临床综合征，其特征是认知功能持续下降，严重到足以干扰日常生活和独立生活。痴呆症表现为执行功能、注意力、语言、视空间处理和行为调节方面的缺陷，以及记忆障碍。传统上，痴呆症亚型是根据神经病理学特征进行分类的，如淀粉样蛋白沉积、tau蛋白病变、血管损伤或α-突触核蛋白聚集，但有证据表明许多痴呆症亚型具有相同的生物学机制（Livingston等人，2020年）。这些机制包括慢性神经炎症、突触退化、线粒体功能障碍、氧化应激和神经血管功能障碍。主要的痴呆症亚型包括阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、路易体痴呆（DLB）和额颞叶痴呆（FTD），它们的诱发因素各不相同，但都表现出共同的炎症和代谢紊乱，导致神经元丢失和网络功能障碍（Kara等人，2023年）。这种生物学上的共性表明系统性因素可能与中枢病理相关。

年龄是所有痴呆症亚型最重要的单一风险因素，而衰老的生物学过程本身在任何神经退行性过程变得临床明显之前就已经改变了肠道微生物群。高龄与微生物多样性降低、产生短链脂肪酸的菌群减少以及一种称为“炎症衰老”的低度慢性免疫激活状态有关（Abahussin等人，2026年）。这种与年龄相关的微生物和免疫重塑环境使得机体对外部压力更加脆弱。要理解痴呆症中的肠道微生物群失调，有必要区分哪些变化是正常的衰老过程，哪些是疾病导致的偏离。目前在文献中对此的讨论仍不统一。

近年来，研究的重点从中枢神经系统及其有限的相关机制转向了影响神经退行的系统性因素。其中，肠-脑轴被确定为一种重要的双向通信途径，连接肠道生理、免疫信号传导、代谢和神经元功能（Park等人，2025年）。该途径协调中枢反应与周围环境的变化。人类的胃肠道是一个复杂的动态微生物生态系统，由细菌、古菌、病毒和真菌组成，共同调节宿主的代谢、免疫稳态和上皮完整性（Hou等人，2022年）。在生理条件下，肠道微生物群有助于产生短链脂肪酸（SCFAs）、调节胆汁酸池、维持肠道屏障功能以及调控周围免疫反应（Ney等人，2023年）。然而，与衰老相关的改变、饮食变化、抗生素暴露和系统性疾病会改变微生物组成，可能导致菌群失调，进而影响与年龄相关的生理变化。

越来越多的证据表明，肠道微生物群的失调与多种神经退行性疾病（如痴呆症）有关（Yang等人，2026年）。临床研究表明，认知障碍患者的微生物多样性和组成与同龄对照组存在差异（Saji等人，2020年；Tana等人，2025年）。这些变化通常也与全身炎症标志物、肠道通透性和代谢紊乱相关。虽然将这些菌群失调与神经退行性变之间的机制联系越来越清晰，但因果关系仍在研究中。值得注意的是，这些机制涉及对痴呆症病理生理学至关重要的免疫激活和代谢途径，这突显了研究周围微生物变化在临床上的重要性。

尽管大多数研究集中在特定的痴呆症类型上，尤其是AD，但跨亚型的比较性机制评估仍然有限，现有的综述通常只是简要提及非AD型痴呆症，而没有将其作为跨亚型比较的基础。这留下了一个重要的空白：了解哪些肠-脑机制在所有痴呆症亚型中都是共通的，哪些是AD特异性的，对于确定共同的治疗靶点以及认识到哪些亚型特有的脆弱性使得普适的微生物群干预策略难以成功至关重要。解决这一空白可以为分层治疗提供明确的临床框架。

本综述旨在批判性和比较性地综合当前关于肠道微生物群失调与主要痴呆症亚型相关性的证据。我们围绕VaD、DLB和FTD相对于AD的已知和未知情况来构建这一评估，同时考虑免疫代谢途径、肠道屏障功能障碍、全身炎症、小胶质细胞激活、血脑屏障破坏和线粒体损伤等可能将它们联系起来的因素，而不是用AD来代表所有痴呆症。我们希望通过结合实验结果和临床观察，在这一比较背景下明确哪些肠-脑机制是真正共同的治疗靶点，哪些是由AD主导的证据基础造成的假象，并明确解决菌群失调与神经退行性变之间的因果方向性问题。

章节片段

不同痴呆症亚型中的肠道微生物群改变

在认知障碍和痴呆症患者中，肠道微生物组成的改变已被越来越多地报道（Yang等人，2026年）。尽管由于地理、饮食、药物暴露、测序方法和疾病阶段的差异，不同队列之间存在差异，但一些共同的模式已经显现出来。这些结构变化强调了微生物组对宿主生理状态的敏感性。重要的是，虽然大多数研究都集中在……

小胶质细胞的免疫代谢重编程和神经炎症

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，主要调节免疫过程、突触重塑和组织稳态。在生理条件下，小胶质细胞维持着一种高度动态的过程表型，持续监测神经元微环境。在这种静息状态下，小胶质细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化来满足细胞能量需求并维持抗炎功能

血脑屏障功能障碍和神经血管损伤

血脑屏障（BBB）是一种高度特化且选择性通透的界面，调节系统循环与CNS之间的分子交换。它由脑微血管内皮细胞组成，这些细胞通过紧密连接蛋白相互连接，并得到周细胞、星形胶质细胞末足和细胞外基质的支撑，共同形成神经血管单位（Wu等人，2023年）。这种独特的结构将大脑与系统波动隔离开来。

线粒体功能障碍、氧化应激和微生物代谢物

线粒体通过调节ATP生成、钙平衡、氧化还原平衡和凋亡信号传导，在神经元存活中起着核心作用。神经元由于糖酵解能力有限且在维持膜电位、神经递质释放和突触可塑性方面能量需求高，因此高度依赖氧化磷酸化（Pang等人，2026年）。线粒体功能的损伤会破坏神经元信号传导并增加其退化的风险。

肠道微生物群介导的表观遗传调控和突触功能障碍

突触完整性对于认知过程至关重要，包括学习、记忆巩固和执行功能。痴呆症不仅表现为神经元丢失，还表现为突触结构和功能的早期和渐进性破坏。越来越多的证据表明，肠道微生物群可以通过表观遗传调控和调节神经元基因表达来影响突触稳态（Liu等人，2023年）。与结构损伤不同，表观遗传改变会影响基因……

将肠道微生物群失调与痴呆症联系起来的临床证据

过去十年中，关于肠道微生物群组成与痴呆症关系的临床研究显著增加。大多数数据来自横断面队列研究，比较了痴呆症患者和认知健康的对照组。尽管实验模型提供了越来越多的证据，但由于研究设计、患者群体和分析方法的多样性，将这些发现转化为临床应用仍然具有挑战性

治疗意义和针对微生物群的干预措施

人们对痴呆症中肠道微生物群改变的认识不断增加，从而产生了对针对微生物群的治疗策略的兴趣。与传统直接作用于CNS途径的药物治疗方法不同，针对微生物群的干预措施旨在调节肠道微生物环境，并可能影响宿主的代谢和免疫调节（Liu等人，2022年）。至今研究的临床方法包括益生菌补充、益生元和合生元制剂等

限制与未来研究方向

尽管越来越多的证据表明肠道微生物群失调与痴呆症有关，但仍有几个重要限制因素影响着当前发现的解释。因此，不应将观察到的微生物特征、炎症或代谢标志物与认知指标之间的关联解读为微生物群改变引发了或加速了痴呆症的进展及其相关的生活方式改变。相反，神经退行性变、饮食改变和体力活动减少……

结论

越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在痴呆症的复杂生物学网络中起着重要作用。在认知障碍患者中已经观察到微生物组成和代谢活动的改变，新兴数据表明这些变化可能影响与神经退行性变相关的系统生理过程。尽管确切机制仍在研究中，但现有发现强调了……

未引用的参考文献

(Chen等人，2023年；Chen等人，2023年；Li等人，2024年；MahmoudianDehkordi等人，2019年)

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

Jayesh S. Bhamare|Pamela Jha|Meena Chintamaneni|Ginpreet Kaur