《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Astragaloside IV Alleviates Heart Failure by Restoring Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Suppressing HDAC1/2/3
编辑推荐：
•黄芪甲苷IV可改善心力衰竭患者的心脏功能障碍、心肌纤维化和心肌细胞肥大。•黄芪甲苷IV可重塑心力衰竭大鼠的肠道菌群组成并恢复短链脂肪酸的产生。•黄芪甲苷IV可抑制衰竭心脏及血管紧张素II刺激的H9c2细胞中HDAC1/2/3的上调。•菌群来源的代谢物通过HDAC抑制与黄芪甲
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黄芪甲苷IV可改善心力衰竭患者的心脏功能障碍、心肌纤维化和心肌细胞肥大。
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黄芪甲苷IV可重塑心力衰竭大鼠的肠道菌群组成并恢复短链脂肪酸的产生。
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黄芪甲苷IV可抑制衰竭心脏及血管紧张素II刺激的H9c2细胞中HDAC1/2/3的上调。
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菌群来源的代谢物通过HDAC抑制与黄芪甲苷IV的心脏保护作用相关。
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肠道菌群-SCFA-HDAC轴代表心力衰竭的潜在机制和治疗靶点。
引言
心力衰竭（HF）是各种心脏疾病进展的最终阶段，其特点为高发病率、高死亡率和高再入院率[1]。其流行率与缺血性心脏病、高血压、心肌梗死和糖尿病等疾病密切相关[2]。近年来，现代医学的显著进步大大推动了HF的诊断和治疗，在缓解症状和改善心脏功能方面取得了显著成功[3]。然而，挑战依然存在，包括高昂的检查费用和医疗治疗的潜在副作用。因此，深入研究HF的潜在病理生理学并识别新的治疗靶点仍然至关重要。
肠道菌群在人体中发挥着双重作用。它不仅积极参与食物消化和营养吸收，从而为宿主提供必需的能量，还作为一个内分泌器官，分泌一系列生物活性物质。在这些化合物中，SCFAs、氧化三甲胺（TMAO）和胆汁酸（BAs）等代谢物积极参与机体代谢过程的复杂网络，导致宿主产生广泛的生理适应。研究表明，肠道在心力衰竭的发病机制中起着至关重要的作用 4, 5。"心力衰竭的肠道假说"提出，心力衰竭患者会出现心脏泵功能受损、心输出量减少、组织灌注不足和全身血液供应重新分布。这一连锁反应随后导致肠黏膜的缺血再灌注损伤、肠道屏障功能障碍、肠道通透性显著增加以及免疫功能随之减弱。在此期间，肠黏膜的破坏使肠道来源的细菌内毒素从肠腔进入血液。这一事件启动了一系列事件，包括肠道菌群的移位和内毒素血症，激活信号转导通路，从而加剧HF[6]。肠道菌群产生的代谢物SCFAs作为HDACs的抑制剂，这一作用增强了心肌纤维化病理改变的改善，从而发挥有益的心血管保护作用[5]。
膜荚黄芪（Astragalus membranaceus）Fisch. ex Bunge是广泛用于治疗心血管疾病的中药之一，杨等人的研究发现黄芪可以缓解钙超载引起的心肌损伤，并改善充血性心力衰竭患者的收缩和舒张功能[7]。张等人的研究证明黄芪可以通过Ang-1/Tie-2/FAK通路保护心脏功能，减轻心脏病理改变，并阻碍心力衰竭的进展[8]。AS-IV是膜荚黄芪中存在的主要生物活性化合物。根据研究，AS-IV已被证明能够增强能量代谢，减轻心肌纤维化和肥大，并提供抗心肌缺血保护，可能直接或间接地通过对HF模型的有利影响，作为HF临床管理中的潜在治疗药物[9]。
基于此，我们假设一种潜在机制，即HF大鼠中肠道菌群失调可通过SCFAs和HDAC信号通路导致心肌纤维化，而AS-IV治疗可逆转这一效应。本研究旨在深入探讨肠道菌群和SCFAs对HF大鼠的影响，以及AS-IV治疗的保护特性和潜在机制。
章节摘要
动物和实验设计
从湖南斯莱克实验动物有限公司购买了36只成年健康SPF级雄性SD大鼠（200g~220g）。该动物研究获得了湖南中医药大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（许可号：202207080001）。所有实验均按照相关指南和规定进行。动物在温度（23±2）°C、湿度（56±4）%的条件下饲养，可以自由获取食物和水。
AS-IV减轻HF大鼠的心脏功能障碍
我们的结果表明，与假手术组相比，模型组的BNP显著升高（P <0.01），与模型组相比，AS-IV组的BNP显著降低（P <0.01）（图1A）。M型超声心动图显示，模型组的LVPWs和LVEF显著低于假手术组（P <0.05，P <0.01），经AS-IV治疗后，LVEF升高（P <0.01）（图1B-D）。
AS-IV减少HF大鼠心肌和结肠的病理变化
如图2A所示，两组结肠组织均
讨论
心肌纤维化是由各种心肌疾病引起的心脏病理和生理状态。它最终导致左心室功能障碍，改变心脏的收缩和舒张功能，最终导致HF的发生。解决心肌纤维化已成为HF后续临床管理中的关键挑战[10]。随着更多研究证实，"HF的肠道假说"获得了更多的科学支持
结论
AS-IV通过靶向肠道菌群-SCFAs-HDAC轴对HF发挥心脏保护作用，该机制对微生物与宿主的相互作用在心血管健康中的意义至关重要。AS-IV有效恢复了HF大鼠的肠道菌群失调，其特征为厚壁菌门丰度升高和属水平群落正常化（例如梭菌纲、Allobaculum属）。这种微生物调节作用增强了粪便中多种短链脂肪酸（SCFAs）的水平，包括关键代谢物
CRediT作者贡献声明
石民：撰写——初稿，资源。魏嘉明：概念化。袁慧：撰写——审查与编辑。郭志华：撰写——审查与编辑，监督，获取资金，概念化
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究已获得湖南中医药大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。
伦理批准和参与同意
该动物研究已获得湖南中医药大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。所有实验均按照相关指定指南和规定进行。作者遵守了ARRIVE指南。
资助
本研究由中国国家自然科学基金委员会（82405372）资助；中国博士后科学基金会博士后基金计划（GZC20252636）；中国博士后科学基金会（2025M773968, 2025T181082）。
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本文报告的工作。
石民|魏嘉明|袁慧|郭志华
