综述：聚合酶θ在肿瘤发病机制与精准治疗中的新兴研究格局

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：The Emerging Landscape of Polymerase θ in Tumor Pathogenesis and Precision Treatment

　　- 本综述阐明了Polθ在HR缺陷型癌症存活与基因组不稳定性中的双重作用。- 该综述将Polθ与复制压力、碱基切除修复（BER），以及通过cGAS-STING和细胞外囊泡circPOLQ/M2极化介导的免疫调节联系起来。- 该综述批判性地评估了Polθ抑制剂（ART558、RP-6685、利福霉素、AB25583及新一代抑制剂），用于克服PARP抑制剂耐药性。- 该综述将Polθ定位为预后生物标志物和精准靶点，支持其联合放疗、免疫治疗和化疗的应用（例如ART4215，已进入II期临床）。## 引言聚合酶θ（Polθ）由POLQ基因编码，是一种DNA依赖性聚合酶，属于DNA聚合酶家族[1]。然而，它在结构和功能上与该家族其他成员存在显著差异，最突出的是其独特的DNA聚合酶活性与解旋酶样活性的组合[2]。近年来，越来越多的证据确立了Polθ作为细胞应对DNA损伤关键因素的地位，特别是在DNA双链断裂（DSBs）的修复中。与两种经典DSB修复通路——同源重组（HR）和非同质末端连接（NHEJ）不同，Polθ主导了一种独特的修复机制，称为聚合酶θ介导的末端连接（TMEJ）[2]、[3]。作为一种固有的易错修复过程，TMEJ在HR缺陷型细胞中尤为重要，它通过退火单链DNA悬突中的微同源序列来实现修复。然而，其易错特性可能在修复接头处引入突变、插入或缺失，当调控失调时，可能促成基因组不稳定性和肿瘤发生[4]、[5]。因此，研究POLQ对于理解易错DNA修复如何驱动肿瘤发生以及开发针对癌症的靶向治疗至关重要。随着Polθ在DNA损伤修复中的功能作用日益明确，其与癌症的关联已成为主要研究焦点。POLQ表达升高已在多种恶性肿瘤中被记录，包括肺癌、乳腺癌和结直肠癌。重要的是，这种上调与较高的肿瘤分级、增加的恶性潜能以及较差的临床预后相关。除了在肿瘤进展中的作用之外，POLQ表达还调节癌细胞对辐射和化疗等基因毒性疗法的敏感性。这些观察结果将POLQ定位为靶向癌症治疗的理想候选者，激发了对特异性POLQ抑制剂开发的密集努力。POLQ的研究不仅为肿瘤发展的分子基础提供了新的见解，也为治疗干预开辟了新的途径。在本综述中，我们系统地考察了POLQ的结构和功能特征、其对癌症进展的机制贡献，以及其作为治疗靶点的新兴角色。我们还重点介绍了POLQ抑制剂开发方面的最新进展，并讨论了将这些发现转化为临床实践所面临的挑战和未来方向。因此，POLQ是解锁精准肿瘤学新可能性的关键。## 各章节摘要### Polθ的结构与功能Polθ是真核生物中结构独特且功能多样的酶。其结构域组成——包括N端解旋酶样结构域、C端A家族聚合酶结构域以及中央间隔区——赋予了其多种与DNA损伤修复相关的酶活性[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]（图1）。N端解旋酶结构域捕获并偶联断裂的DNA末端，而C端聚合酶结构域结合微同源序列、稳定它们并启动DNA……### POLQ在各种肿瘤类型中的影响POLQ的表达在多个水平受到紧密调控，这些调控机制的失调是Polθ致癌作用的关键驱动因素。在正常细胞中，Polθ广泛但通常低水平表达，参与基因组维护[11]。然而，在癌症中，Polθ活性常常失调，驱动了TMEJ过度活跃所特有的染色体重排。最近的一项研究鉴定了一种调控POLQ的新型翻译后修饰机制……### POLQ在癌症治疗中的治疗潜力癌症治疗是一个多模式的过程，目前的治疗方式主要包括放疗、化疗、免疫治疗以及各种联合策略（图2）。然而，对于晚期转移性肿瘤，这些方法的疗效往往有限，其临床实用性常因治疗耐药性和不良反应的发展而受到损害。因此，新治疗靶点的鉴定以及创新……### 当前POLQ抑制剂POLQ抑制剂代表了一类新型靶向治疗药物，利用了合成致死性，特别是在同源重组（HR）缺陷型肿瘤中。通过特异性抑制Polθ活性并破坏其在DNA损伤修复中的作用，这些药物消除了癌细胞的生存优势。它们与靶向治疗、放疗和化疗产生协同作用的能力使其成为精准肿瘤学的重点，为克服……### 未来展望Polθ被确认为HR缺陷型癌症中的合成致死性靶点，推动了从机制发现到早期临床评估的快速进展。然而，仍有若干基础和转化挑战尚未解决，这将塑造未来十年Polθ靶向精准肿瘤学的发展轨迹。除了本综述前述的最新进展外，我们重点介绍了五个值得优先研究的关键领域。### 结论总之，Polθ已从备份DNA修复因子演变为癌症生物学中的核心节点，连接了基因组稳定性、复制压力、免疫调节和治疗耐药性。结构生物学、功能基因组学和临床转化的持续整合将对于充分实现Polθ靶向精准肿瘤学的前景至关重要。### CRediT作者贡献声明**李宇轩：** 撰写——初稿、可视化、数据整理。**雷鸣：** 撰写——初稿、可视化、数据整理。**谢志鹏：** 撰写——初稿、形式分析、数据整理。**李锐：** 形式分析、数据整理。**邹辉：** 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、概念化。**李俊南：** 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、概念化。**刘凤贤：** 形式分析、数据整理。**朱立鹏：**### 数据可用性声明所有相关数据均可在合理要求下提供。### 利益冲突作者声明不存在利益冲突。### 资金来源本研究由湖南省自然科学基金资助（项目编号：2024JJ6491和2024JJ6326）；长沙市自然科学基金（项目编号：kq2208176）；湖南师范大学本科生创新创业实验项目和创业计划（项目编号：S202410542257；2025457；2024267；2023043）；健康科学中心癌症靶向干预研究中心……## 竞争利益声明? 作者声明他们不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本论文中报告的工作。雷鸣|李宇轩|谢志鹏|李锐|刘凤贤|朱立鹏|邹辉|李俊南