基于FastSurfer的脑形态测量与机器学习分类在阿尔茨海默病谱系中的应用研究

《Brain Sciences》：FastSurfer-Based Brain Morphometry and Machine-Learning Classification Across the Alzheimer’s Disease Spectrum

　　

摘要 背景：本研究旨在利用基于深度学习的FastSurfer形态测量技术，定量评估海马体、杏仁核、内嗅皮层、侧脑室、楔前叶及后扣带回的结构变化，并评估这些指标在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）谱系分类中的贡献。 方法：研究分析了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的三维T1加权磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）数据，并使用FastSurfer进行处理。研究共纳入791名参与者（425名女性，366名男性），包括365名认知正常（cognitively normal, CN）者、273名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者及153名AD患者。形态测量指标包括海马体和杏仁核体积、侧脑室体积、内嗅皮层厚度及表面积，以及楔前叶和后扣带回的厚度及折叠指数。体积测量值已按估算总颅内体积（estimated total intracranial volume, eTIV）进行标准化。主要形态测量比较额外调整了年龄、性别和教育程度。研究评估了六种机器学习分类器，采用参与者级别的训练集（n = 632）和独立测试集（n = 159），并进行了简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）消融分析。 结果：与CN组相比，AD组的海马体和杏仁核体积显著降低，侧脑室体积显著增大（所有p < 0.001），这些差异在eTIV标准化后依然存在，并在调整年龄、性别和教育程度后仍具有统计学显著性（所有校正后p < 0.001）。MCI组的体积测量值通常介于CN组和AD组之间。MMSE评分与总海马体体积（r = 0.495）和杏仁核体积（r = 0.462）呈正相关，与侧脑室体积（r = ?0.256）呈负相关（所有p < 0.001）。对于CN/MCI/AD三分类任务，采用弹性网络正则化的逻辑回归在五折交叉验证中实现了平均宏F1分数为0.706 ± 0.017，在包含MMSE的独立测试集上宏F1分数为0.705。排除MMSE后，独立测试集的宏F1分数降至0.531，ROC-AUC降至0.735，而包含MMSE时ROC-AUC为0.857。CN与AD的二分类性能更高，独立测试集的宏F1分数为0.919，ROC-AUC为0.990。 结论：基于FastSurfer的形态测量揭示了CN–MCI–AD谱系中内侧颞叶萎缩和侧脑室扩大，主要体积差异在调整年龄、性别和教育程度后依然稳健。MCI的中间形态测量特征以及内侧颞叶体积与认知表现之间的关联支持了这些结构指标的相关性。纳入MMSE后机器学习性能显著提升，表明综合模型反映的是整合的形态测量、人口统计学、遗传和认知信息，而非仅凭形态测量。在临床应用前，仍需在独立队列中进行外部验证。

基于FastSurfer的脑形态测量与机器学习分类在阿尔茨海默病谱系中的应用研究解读

一、研究背景与目的

痴呆症以干扰日常生活活动的认知衰退为特征，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的痴呆类型，是一种进行性神经退行性疾病，表现为记忆、语言、注意力、理解和推理能力的损害。在生物学层面，AD以淀粉样蛋白-β和病理性tau蛋白的积累为特征，伴随进行性突触功能障碍和神经退行性变，最终在涉及记忆和高级认知功能的脑区产生可测量的结构改变。因此，结构神经影像学已成为AD相关神经退行性变定量表征的重要组成部分。

早期AD的结构变化在内侧颞叶尤为突出。海马体在情景记忆和空间处理中发挥核心作用，杏仁核参与情绪记忆和调节，内嗅皮层作为新皮层与海马体之间的主要通路，根据Braak分期是最早受影响的区域之一。进行性灰质丢失伴随侧脑室扩大，这是脑萎缩的间接标志。楔前叶和后扣带回作为默认模式网络的关键组成部分，也发生结构和代谢改变。然而，同时评估内侧颞叶体积、皮层厚度、表面形态和脑室扩大，可能捕捉神经退行性过程中单一解剖指标无法完全代表的不同方面。

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）能够无电离辐射地定量评估区域性脑萎缩，广泛用于表征AD相关结构变化。然而，传统手动或半自动分割方法耗时且易受操作者差异影响，限制了在大规模神经影像数据集中的可扩展性。FastSurfer作为基于深度学习的框架，与传统FreeSurfer流程相比大幅缩短处理时间，同时提供可重复的脑体积、皮层厚度、表面积和脑回化测量，其计算效率特别适用于ADNI等多中心大型数据集。尽管已有研究探讨皮层厚度、海马形态、体积测量及深度学习分类在AD和MCI中的应用，但整合FastSurfer评估内侧颞叶结构和侧脑室、eTIV标准化、比率指标、皮层形态测量及多模型分类的研究仍相对有限。

本研究旨在利用FastSurfer形态测量定量评估海马体和杏仁核体积、侧脑室扩大、内嗅皮层厚度和表面积、楔前叶及后扣带回皮层指标；表征CN、MCI和AD组间的结构差异；检验选定形态测量指标与认知表现之间的关联；并比较仅使用形态测量特征及结合人口统计学和临床/遗传变量的三分类CN/MCI/AD和二分类CN-versus-AD机器学习模型。

二、研究设计与方法

本研究为回顾性横断面研究，使用来自ADNI数据库的结构性MRI、人口统计学和认知数据。ADNI是一个多中心纵向倡议，旨在利用临床、影像和生物标志物数据研究AD的进展。研究最终纳入791名参与者：365名认知正常（cognitively normal, CN）、273名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和153名AD患者。MRI数据采用西门子、飞利浦或GE扫描仪在1.5或3 T场强下获取，主要结构序列为矢状三维T1加权MPRAGE。研究使用FastSurfer管道进行自动皮层重建和皮层下分割，提取海马体、杏仁核、侧脑室体积，内嗅皮层厚度和表面积，楔前叶和后扣带回厚度及折叠指数。体积测量值按估算总颅内体积（estimated total intracranial volume, eTIV）标准化，并计算多种结构比率。统计分析包括组间比较、协方差分析及Spearman相关分析。机器学习分析采用六种分类器，在参与者级别划分训练集（n = 632）和独立测试集（n = 159），评估形态测量特征单独及结合人口统计学和临床/遗传变量的分类性能，并进行MMSE消融分析。

三、研究结果

3.1 人口统计学和临床特征

研究纳入791名参与者，平均年龄从CN组的71.82 ± 6.88岁递增至MCI组的73.51 ± 7.39岁和AD组的75.45 ± 7.82岁。MMSE评分从CN组的29.13 ± 1.13递减至MCI组的27.43 ± 1.91和AD组的22.81 ± 2.54。AD组中63名参与者（41.2%）MMSE评分为24–30，表明相当比例的AD患者临床严重程度相对较轻。

3.2 形态测量发现

与CN组相比，AD组左右海马体和杏仁核体积显著降低，左右侧脑室体积显著升高（所有p < 0.001）。总海马体体积（6026.8 ± 1049.4 vs. 7699.1 ± 882.8 mm3）和总杏仁核体积（2479.7 ± 549.3 vs. 3301.2 ± 464.3 mm3）显著降低，总侧脑室体积显著升高（47,779.6 ± 22,397.1 vs. 32,737.3 ± 16,778.4 mm3）。这些差异在eTIV标准化后依然存在。总海马体/eTIV和总杏仁核/eTIV比率在AD组显著降低，总脑室/eTIV比率显著升高。多数皮层厚度、表面积和折叠指数指标的组间分离相对有限。

3.3 CN、MCI和AD三组比较

三组分析显示总海马体体积、总杏仁核体积、总侧脑室体积及其eTIV标准化指标、左内嗅皮层厚度和MMSE评分存在显著差异。总海马体体积从CN组的7699 ± 883 mm3递减至MCI组的6980 ± 1124 mm3和AD组的6027 ± 1049 mm3，总杏仁核体积相应递减，而总侧脑室体积递增。MMSE评分同样呈梯度下降。皮层差异相对不明显，仅左内嗅皮层厚度显示适度组间差异，右内嗅皮层、左楔前叶和左后扣带回厚度无显著差异。

3.4 调整年龄、性别和教育程度的形态测量分析

调整年龄、性别和教育程度后，总海马体体积（F = 145.63, p < 0.001）、总杏仁核体积（F = 131.99, p < 0.001）和总侧脑室体积（F = 21.65, p < 0.001）的诊断组效应依然显著，相应eTIV标准化指标也保持显著差异。然而，左内嗅皮层厚度的边缘差异在调整后不再具有统计学显著性（F = 1.85, p = 0.158）。

3.5 形态测量指标与MMSE的相关性

MMSE评分与总海马体体积（r = 0.495）、总杏仁核体积（r = 0.462）和eTIV标准化总海马体体积（r = 0.421）呈正相关，与总侧脑室体积（r = ?0.256）呈负相关（所有p < 0.001）。左内嗅皮层厚度与MMSE无显著相关。

3.6 机器学习分类

三分类CN/MCI/AD任务中，结合形态测量、人口统计学和临床/遗传特征的弹性网络逻辑回归在五折交叉验证中实现平均准确率0.707 ± 0.015、宏F1分数0.706 ± 0.017和ROC-AUC 0.857 ± 0.007。独立测试集上，包含MMSE的综合模型准确率为0.698、宏F1分数0.705、ROC-AUC 0.857，而仅形态测量模型准确率为0.509、宏F1分数0.492、ROC-AUC 0.704。二分类CN-versus-AD性能更高，综合模型准确率0.933、宏F1分数0.919、ROC-AUC 0.990，形态测量单独模型也表现相对良好。MMSE消融分析显示，三分类任务中排除MMSE后宏F1分数从0.705降至0.531，ROC-AUC从0.857降至0.735，表明认知信息对分类性能贡献显著。

四、讨论与结论

研究揭示了CN–MCI–AD谱系中明确的内侧颞叶体积减少和侧脑室扩大模式。海马体和杏仁核体积的显著减少与AD相关神经退行性变中内侧颞叶结构的已知易感性一致，杏仁核萎缩可能发生在疾病相对早期。侧脑室扩大可能代表继发于进行性实质丢失的脑室外扩性扩张，提供神经退行性负担的补充指标。主要体积差异在eTIV标准化和调整人口统计学因素后依然稳健，表明这些发现不能仅归因于头围差异或人口统计学失衡。MCI组的中间形态测量特征说明诊断组之间存在实质性的解剖重叠，而非截然分离的结构表型。

MMSE评分与内侧颞叶体积的正相关及与侧脑室体积的负相关支持这些结构指标的临床相关性，但相关强度中等，表明认知障碍不能由单一形态测量指标单独解释。机器学习分析表明，结合形态测量、人口统计学、遗传和认知信息的综合模型在三分类任务中表现中等，在二分类CN-versus-AD任务中表现较高，反映了MCI作为异质性中间状态的分类难度。MMSE消融分析明确显示认知信息对分类性能贡献显著，综合模型的性能不应被解释为结构MRI形态测量的单独诊断性能，而是整合了多种信息源的判别能力。

研究存在若干局限性：横断面设计无法评估个体神经退行速率和MCI向AD的转化预测；ADNI参与者按标准化研究标准招募，可能无法完全代表常规临床患者；多中心数据存在扫描仪和场强差异，未显式建模为协变量；探索性形态测量分析未进行多重比较校正；测试集源自ADNI，不构成独立外部验证。未来研究应评估纵向结构变化、在独立和临床异质性更强的队列中进行外部验证，并整合淀粉样蛋白和tau等补充生物标志物以改善早期认知障碍的判别。研究结论强调，结合自动化结构MRI形态测量与人口统计学、遗传和认知信息在AD相关差异的定量表征中具有潜在价值，但综合分类器的性能不应被视为形态测量单独的诊断性能，临床应用前需进行纵向和独立临床人群的外部验证。