唤醒迷走神经：经皮耳迷走神经刺激——叙述性综述

《Brain Sciences》：Awakening the Vagus: Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation—A Narrative Review

　　

意识障碍（disorders of consciousness, DoC），包括无反应觉醒综合征/植物状态（unresponsive wakefulness syndrome/vegetative state, UWS/VS）和最低意识状态（minimally conscious state, MCS），仍是临床神经病学中的重大挑战。治疗选择有限，预后往往不确定。经皮刺激迷走神经耳支（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）是一种非侵入性神经调控技术，作为一种促进意识恢复的潜在策略日益受到关注。本叙述性综述总结了taVNS的解剖与功能依据，比较了侵入性与非侵入性迷走神经刺激技术，回顾了其生物学机制、既有的临床应用、技术创新以及现有临床试验证据。当前数据表明，taVNS安全且耐受性良好，并初步显示其在DoC中的适用性，尤其是对MCS患者。然而，刺激方案的异质性以及大规模随机对照试验数量有限，凸显了进一步开展标准化研究的必要性。

1. 引言
意识障碍（DoC）源于严重的获得性脑损伤，其特征是觉醒和意识受损。尽管诊断评估有所进展，有效的治疗策略仍然稀缺。近年来，神经调控技术作为增强残余脑网络活动并促进意识恢复的有前景方法而出现。迷走神经通过向脑干和前脑的大量传入投射，在调节觉醒、自主神经平衡和丘脑皮层连通性方面发挥关键作用。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）利用迷走神经耳支，以非侵入方式调节这些通路，避免了手术植入相关的风险。本综述全面概述了taVNS在不同医疗状况（即精神、神经和系统性疾病）以及意识障碍中的解剖学依据、作用机制、技术发展和临床证据。

2. 方法
本叙述性综述基于MEDLINE/PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library数据库的检索，并辅以对关键文章的手动引文追踪（前向和后向），鉴于专门针对意识障碍（DoC）的taVNS研究数量有限。关于迷走神经基础解剖和生理学文献的检索不受时间限制，而专门针对taVNS的临床和实验研究涉及2013年至2026年6月期间。检索仅限于英文出版物。检索式结合了MeSH/Emtree术语和自由文本关键词，涉及刺激技术与意识障碍相关术语。纳入的研究类型包括：随机对照试验、试点/可行性研究、病例报告/病例系列、注册研究方案、系统综述/荟萃分析、相关临床指南以及支持神经生物学原理的临床前/机制研究。排除标准包括：缺乏全文的会议摘要、非同行评审来源和非英文文章。标题和摘要筛选及全文评估由LP和DADP进行，分歧由DADP解决。

3. 解剖与功能依据
3.1. 副交感神经系统
副交感神经系统（PNS）构成自主神经系统的颅骶部，在调节内脏稳态、心血管和呼吸控制、胃肠运动和分泌、免疫调节及神经内分泌平衡中发挥核心作用。除了经典的“休息-消化”功能外，当代神经生物学模型将PNS视为分布式脑-体网络的组成部分，参与觉醒调节、内感受处理、情绪调节和适应性行为。副交感节前神经元起源于与脑神经III、VII、IX和X相关的离散脑干核团，以及骶脊髓（S2–S4）。在所有副交感通路中，迷走神经（脑神经X）代表了中枢神经系统与内脏之间的主要解剖和功能连接。

3.2. 迷走神经的结构和功能组织：传入和传出通路
迷走神经是由感觉（传入）和运动（传出）纤维组成的混合神经，其中传入成分显著占优。约70–80%的迷走神经纤维是感觉性的，将来自胸腔和腹腔器官的内脏信息传递至中枢神经系统。传入纤维起源于心脏、肺、胃肠道、肝脏和其他内脏结构中的机械感受器、化学感受器、压力感受器和伤害感受器。迷走传入神经元的胞体主要位于下（结状）神经节，上（颈静脉）神经节贡献较小。迷走传入的中枢投射主要终止于延髓背内侧的孤束核（NTS）。NTS是内脏感觉输入的主要整合中枢，并参与整合自主反射。重要的是，NTS不仅仅是一个中继核，而是一个高度整合的结构，将内脏传入信号与中枢神经调控系统接口。从NTS出发，二级投射延伸至多个脑干和前脑区域，包括蓝斑、中缝背核、臂旁核、下丘脑、丘脑、杏仁核、海马、岛叶皮层和前额叶皮层。通过这些上行通路，迷走传入信号调节去甲肾上腺素能和血清素能神经传递、丘脑皮层兴奋性以及涉及觉醒、注意和意识感知的大规模脑网络动力学。迷走传出纤维主要起源于迷走神经背核（DMNV）和疑核。DMNV提供对腹部和胸腔内脏的节前副交感神经支配。疑核还发出心抑制纤维，调节心率和房室传导。此外，通过乙酰胆碱介导的与免疫细胞的相互作用，迷走传出活动可能通过胆碱能抗炎通路调节细胞因子释放和全身炎症反应。

4. 中枢整合与治疗意义
迷走神经的解剖组织使其处于外周生理与中枢神经处理之间的战略接口。通过其广泛的传入投射至孤束核（NTS）以及随后招募神经调控脑干核团，迷走神经对上行网状激活系统和丘脑皮层回路产生显著影响。这些相互连接的系统对于维持觉醒、调节警觉和支持意识感知至关重要。通过调节去甲肾上腺素能和血清素能张力并影响丘脑皮层兴奋性，迷走传入信号可以塑造大规模网络动力学并促进跨分布式皮层和皮层下区域的功能整合。在这一框架下，迷走神经刺激是一种机制驱动的策略，无需直接皮层干预即可间接参与中枢觉醒系统。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）针对迷走神经耳支，该分支支配外耳的特定区域，尤其是耳甲艇。来自该分支的传入纤维投射至NTS，从而提供了非侵入性访问中枢迷走通路的途径，同时很大程度上避免了涉及心血管和胃肠道调节的传出纤维。这种对传入投射的优先激活有助于该技术良好的安全性和耐受性，同时保留其调节核心神经调控回路的能力。在意识障碍中，残余神经网络可能持续存在但功能上断开，迷走传入信号调节提供了一种生物学上合理的手段来增强中枢觉醒并促进网络重新整合。

超越意识障碍的taVNS临床经验
跨神经、精神和全身性疾病的临床经验为taVNS的治疗和神经调控潜力提供了初步支持（表1）。基于植入式迷走神经刺激在药物难治性癫痫中的既定疗效，taVNS的早期随机和试点研究报告了癫痫发作频率的减少和生活质量的改善，尽管其效果似乎不如侵入性刺激一致且通常更为温和。在重度抑郁障碍中，随机对照试验显示与假刺激相比抑郁症状减少，而神经影像学发现提示边缘和前额叶区域的调节以及默认模式和突显网络功能连接的变化。偏头痛研究报告了发作频率、疼痛强度和药物使用的减少，可能反映了三叉神经血管通路和下行疼痛控制系统调节。在自主神经和神经康复研究中，心血管人群的研究将taVNS与心率变异性增加、交感神经活动减少和压力反射敏感性改善相关联，提示对交感-迷走平衡的潜在影响。在卒中康复中，迷走刺激配合运动训练与单纯康复相比功能改善更大，支持迷走传入激活可能通过神经调质释放和突触强化促进活动依赖性可塑性的假说。然而，患者群体、刺激方案、对照和结局指标的差异，以及若干研究规模有限，阻碍了直接外推至意识障碍。来自这些条件的证据应被视为研究taVNS在DoC中的转化依据，而非其在该人群中有效性的证明。

5. taVNS在意识障碍中的应用
5.1. 意识障碍的转化相关性
taVNS的广泛临床应用为其在意识障碍中的使用提供了重要的转化支持。在抑郁、癫痫、卒中和慢性疼痛等疾病中，taVNS持续显示出调节脑干神经调控核团、丘脑皮层回路和大规模脑网络的能力。这些正是意识障碍中严重受损的系统。此外，良好的安全性、非侵入性和易于实施使taVNS特别适用于医学上脆弱的严重脑损伤患者。跨多种临床情境中神经可塑性增强、自主神经稳定和抗炎作用的证据进一步强化了taVNS作为意识障碍治疗策略的生物学合理性。

5.2. taVNS在意识障碍中的生物学机制
经皮耳迷走神经刺激（taVNS）被认为主要通过激活投射至孤束核（NTS）的迷走传入纤维发挥作用，NTS是延髓的主要内脏感觉核。NTS是外周内感受信号影响中枢自主神经、神经调控和觉醒相关网络的关键门户。从NTS出发，二级投射到达多个构成上行网状激活系统（ARAS）的脑干核团，包括蓝斑（LC）和中缝背核（DRN）。LC的激活导致去甲肾上腺素在皮层、丘脑和边缘结构广泛释放，增强神经元兴奋性、信噪比和突触可塑性。LC-去甲肾上腺素能系统在警觉、注意和觉醒调节中发挥核心作用，其功能障碍与意识障碍有关。同时，NTS至DRN的投射调节血清素能传递，后者参与情绪调节、行为激活和皮层兴奋性。NTS投射还到达臂旁核、下丘脑、丘脑和基底前脑。这些结构构成调节觉醒、自主控制和行为反应的分布式网络。特别是丘脑通过其与皮层的相互连接在意识状态的产生和维持中发挥关键作用。丘脑皮层环路的损伤是意识障碍的标志，导致皮层整合减少和全局神经元工作空间动力学受损。通过调节以NTS为中心的通路及其下游投射，taVNS可能影响丘脑皮层兴奋性并促进大规模网络整合。实验和临床研究表明，迷走神经刺激可以增强皮层反应性、增加脑电复杂性并调节事件相关电位如P300，这些被视为认知处理和意识感知的电生理标志物。taVNS已被证明可增加副交感神经张力和心率变异性，反映迷走神经活动增强。在意识障碍患者中，自主神经失调常见且与较差预后相关。自主神经反应性的改善可能反映中枢自主神经网络的更广泛重组，并可作为意识恢复的间接标志。在突触和分子水平，迷走传入刺激与去甲肾上腺素、血清素和乙酰胆碱等神经调质的释放增加以及脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子的上调相关。这些神经化学变化促进突触可塑性、长时程增强和网络重组。最后，迷走神经激活的抗炎作用可能通过胆碱能抗炎通路调节细胞因子释放和全身炎症，鉴于神经炎症在继发性脑损伤和慢性意识障碍中的作用，炎症通路调节可能是支持神经恢复的额外机制。

已证实与提出的机制：丘脑刺激研究的启示
上述机制描述主要从健康志愿者、动物模型以及其他神经或精神科人群的研究中外推而来；迷走传入刺激在DoC患者中特异性调节丘脑皮层活动的直接因果证据仍然有限。针对DoC患者丘脑核团的直接电刺激研究提供了补充性和更直接的机制支持。深部脑刺激（DBS）靶向中央丘脑结构，特别是中央中核-束旁核（CM-Pf）复合体，已在MCS和UWS/VS患者中产生可测量的行为反应性增加。这些发现表明，直接调节丘脑中继和联络核可以在意识谱上产生临床可检测的变化，支持中回路模型，其中丘脑皮层和丘脑纹状体中断导致慢性无反应。虽然taVNS被假设通过NTS介导的脑干投射间接影响丘脑皮层回路，但这一通路尚未在DoC患者中通过侵入性电生理学或靶向神经影像学得到直接验证，与上述丘脑DBS文献不同。直接丘脑刺激研究与taVNS提出的丘脑靶点之间的趋同性增强了后者的生物学依据，但也强调当前taVNS在DoC中的中枢机制证据在很大程度上仍是推断性的。

5.3. taVNS在意识障碍中的临床作用：来自文献的证据
针对意识障碍（DoC）的taVNS临床研究仍处于早期阶段，但在过去十年中已显著扩展。初始证据主要来自病例报告和小型试点研究，随后是探索行为和神经生理学结局的对照试验（表2）。最早提示迷走神经刺激在DoC中潜在作用的报告之一是Corazzol等人的病例研究，描述了慢性无反应觉醒综合征患者在接受侵入性颈部迷走神经刺激后行为意识迹象的恢复。尽管该干预是侵入性的且涉及单一患者，该研究提供了迷走神经调控可调节与意识相关的大规模脑网络的概念验证。随后的病例报告和病例系列聚焦于非侵入性耳部刺激，证实了这些有希望的结果。早期试点研究报告taVNS可诱导皮层活动和自主神经调节的可测量变化。Briand等人综述了新出现的证据，报告了健康受试者fMRI的初步发现，并提出了迷走皮层通路模型，该模型通过血清素通路、上行网状激活系统和丘脑的激活以及皮层-纹状体-丘脑-皮层环路的重建，使默认模式网络内的活动增加。taVNS后来在一名长期意识障碍患者中进行了纵向评估，患者接受了为期六个月重复多次的治疗，报告称昏迷恢复量表-修订版（CRS-R）评分增加以及脑电复杂性指标的变化。近年来进行了更结构化的临床研究。Zhou等人进行的随机对照试验为taVNS的临床效应提供了有力证据。在这项研究中，60名DoC患者（包括MCS和VS/UWS）被随机分配至活性或假taVNS组，57名患者完成了研究。在整体水平上，活性taVNS显示意识改善优于假刺激，但未达到统计学显著性。仅当样本分层时，MCS亚组显示出显著获益，而VS/UWS亚组未显示显著差异。干预耐受性良好，未报告显著副作用。在随后的单中心研究中，Zhou等人纳入了50名最低意识状态（MCS）成人患者，随机接受活性taVNS或假taVNS，方案包括4周治疗期和8周随访期。活性组在CRS-R和GCS评分上较假组有显著更大改善，在第三至第四周之间达到统计学显著；这种改善伴随EEG和P300参数的平行进展，以及12周时残疾评定量表更好的评分。第二项试验的设计表明相对于第一项的直接方法学改进，因为表型仅限于MCS且样本量是基于第一项研究中MCS亚组观察到的效应量计算的；干预发生更早并采用个体化强度。最近的一项随机研究表明，taVNS诱导的自主神经反应（心率变异性）可预测DoC患者（MCS和UWS）意识水平的变化，提示潜在的预后和治疗作用。该研究使用心率变异性和支持向量机分类器来判断单次刺激会话的急性自主神经反应能否区分DoC患者与对照并预测后续意识水平变化。使用HRV参数，DoC与健康对照的分类准确率为86%；MCS与UWS的分类准确率为78%。

6. taVNS的技术方面
6.1. 侵入性与非侵入性迷走神经刺激
在修订的文献中，研究了不同的迷走神经刺激（VNS）技术，大致分为侵入性和非侵入性方法。侵入性迷走神经刺激（iVNS）涉及外科植入颈部电极，是药物难治性癫痫和治疗抵抗性抑郁的既定疗法。尽管iVNS提供强健的神经调控效应，但它与手术风险相关，包括感染、发声困难和心脏并发症。在意识障碍患者中，侵入性VNS仅在孤立病例中有报道。经皮耳迷走神经刺激是一种非侵入性、可逆、可重复的替代方法，具有良好的安全性和耐受性。taVNS使用电极施加于皮肤，特别是耳部（耳甲艇），迷走神经耳支经过此处。该方法不需要手术干预，可由患者自行实施。有多种方案和设备，包括呼吸同步耳部刺激（RAVANS）和选择性刺激范式（sVNS）。跨研究的刺激方案相对一致，通常靶向耳甲艇，频率在20至30 Hz之间，脉冲宽度200至500微秒，强度根据个体耐受性调整。重要的是，taVNS显示出良好的安全性，仅有轻微局部不良事件如皮肤刺激或不适。近期文献强调taVNS在意识障碍患者中通常耐受良好，但建议在操作期间进行仔细的心脏监测，尤其是合并心血管疾病的受试者。

6.2. taVNS的技术创新
经皮耳迷走神经刺激的技术发展逐渐聚焦于提高刺激选择性、安全性和可重复性。解剖学研究表明，耳甲艇代表迷走神经耳支选择性支配最明显的耳廓区域，三叉神经或颈段感觉纤维的贡献最小。这些发现推动了专为靶向该区域设计的解剖轮廓电极的开发。现代taVNS系统通常使用柔性硅胶电极或入耳式设计，改善接触稳定性并减少重复刺激期间的阻抗变异性。功能神经影像学研究已证实刺激该部位可激活中枢迷走投射，包括孤束核、蓝斑和丘脑结构。另一个主要技术改进涉及刺激波形的优化。当代taVNS设备通常采用双相电荷平衡脉冲，降低长期使用中皮肤刺激和组织损伤的风险。近期技术进步还引入了闭环或生物标志物引导的刺激概念。在这些系统中，刺激参数根据生理或神经生理信号（如呼吸、心率变异性或脑电活动）动态调整。初步研究表明，呼吸同步taVNS可能比连续刺激产生更强的自主神经和皮层效应，尽管这些方法在很大程度上仍处于实验阶段。同时，taVNS与多模态神经生理监测的整合变得越来越相关，特别是在意识障碍中。临床研究报道了taVNS后脑电复杂性和事件相关电位的变化，提示残余皮层网络的参与。最后，小型化和便携式或可穿戴taVNS系统的发展显著提高了长期神经调控的可行性。现代设备通常由电池供电、可编程，适用于床边或门诊环境的每日重复会话。

7. 讨论
本叙述性综述强调经皮耳迷走神经刺激作为一种生物学上合理且临床上有前景的神经调控策略，用于主要临床状况特别是意识障碍。taVNS的依据得到解剖学、功能性、生物学和生理学证据的支持，这些证据将迷走传入通路和脑干神经调控核团与觉醒和丘脑皮层连通性的调节联系起来。迄今为止的临床证据表明，taVNS可能优先使多种医学状况的患者获益，特别是最低意识状态患者。初步临床研究确实表明taVNS是安全、可行的；虽然taVNS的疗效仍有待更大规模多中心对照试验确定，但该干预已与行为反应性、脑电反应性和皮层整合指标的改善相关。此外，该技术显示出良好的安全性特征，仅报告轻微局部不良事件，使其特别适用于严重脑损伤的脆弱群体。然而，一个重要局限性在于DoC文献仍然有限，且多项研究来自重叠的研究团队，导致发表偏倚风险。在临床护理背景下，非侵入性、耐受良好且机制驱动的方法如taVNS具有特殊价值。从方法论和技术角度来看，使用标准化和可重复的taVNS方案对于确保刺激安全性和研究结果可比性至关重要。同时，包括电极位置、电流强度、刺激频率和会话持续时间在内的关键参数可能需要个体化调整。标准化的诊断和预后评估对于评估taVNS的临床影响也是必要的。应使用行为量表和神经生理学措施（如脑电图）来检测意识变化，评估应与患者的昼夜节律和觉醒波动对齐。最后，应在基线和延长随访期间进行评估以确定治疗效果的持续性和临床相关性。尽管有这些有希望的发现，必须考虑若干方法论局限性。大多数研究涉及小样本量、异质性患者群体和相对短的随访期。MCS患者和UWS/VS患者并非同质临床组，而是代表具有不同残余皮层和丘脑皮层网络完整性的不同实体。MCS患者对taVNS更好的反应可能合理地通过高阶网络和丘脑-纹状体-皮层回路中长程功能连通性的更好保留来解释。基于行为评估的MCS和UWS/VS区分具有高诊断错误率，部分反应变异性可能归因于不精确的诊断分类。另一个相关的异质性来源是脑损伤的病因。创伤性、缺氧缺血性和血管性形式在生物学上并不等同，残余连通性和恢复轨迹存在差异。自发恢复和反应性波动也可能发生，因此结果的解释仍然有限。刺激参数、会话持续时间和结局指标的变异性进一步使跨研究比较复杂化。大多数研究是探索性或试点性质的，迄今仅进行了少数随机对照试验。最佳刺激参数、治疗持续时间和患者选择标准尚未明确。另一个局限性涉及结局指标，主要依赖汇总行为量表评分或分类诊断转变，而未显示这些变化是否转化为患者生活质量或护理者负担的真正改善。未来研究应侧重于大型多中心随机对照试验，使用标准化刺激方案和多模态结局指标；需要更长随访期来确定临床有效性并识别最佳刺激参数。行为量表与神经生理学和自主神经生物标志物的整合可能有助于识别应答者、指导个体化刺激策略并阐明临床改善机制。目前，taVNS未被任何主要国际科学学会推荐为标准治疗，但被视为仍有待临床验证的有前景的神经调控策略。

8. 结论
经皮耳迷走神经刺激已成为意识障碍患者的一种有前景的非侵入性神经调控方法。迷走传入系统的解剖和生理组织为其使用提供了强有力的神经生物学依据，因为耳支刺激允许间接调节参与觉醒和意识处理的脑干神经调控核团和丘脑皮层回路。

9. 未来方向
除了方法论挑战外，还必须解决伦理和组织方面的问题。意识障碍患者是一个高度脆弱的群体，通常依赖代理决策者，并且获得专业护理的机会存在显著差异。制定共享的临床和研究方案以及跨神经病学、康复、神经生理学和生物伦理学的跨学科合作，对于确保taVNS公平且科学合理的实施至关重要。