《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Sex-Specific Predictive Value of Obesity-Related Indicators for Diabetic Kidney Disease in Type 2 Diabetes Mellitus
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目的：肥胖是糖尿病肾病（DKD）的重要危险因素。然而，肥胖相关指标与DKD之间的关系尚存争议。本研究旨在探讨八种肥胖相关指标在预测2型糖尿病（T2DM）患者DKD风险方面的性别特异性差异。方法：本横断面研究分析了1586例年龄18~80岁T2DM患者的数据
目的：肥胖是糖尿病肾病（DKD）的重要危险因素。然而，肥胖相关指标与DKD之间的关系尚存争议。本研究旨在探讨八种肥胖相关指标在预测2型糖尿病（T2DM）患者DKD风险方面的性别特异性差异。方法：本横断面研究分析了1586例年龄18~80岁T2DM患者的数据。暴露变量包括体重指数（BMI）、甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）、中国人内脏肥胖指数（CVAI）、内脏肥胖指数（VAI），以及TyG相关复合指标，即TyG-腰围（TyG-WC）、TyG-体重指数（TyG-BMI）、TyG-腰臀比（TyG-WHpR）和TyG-腰高比（TyG-WHtR）。采用点二列相关分析、多因素logistic回归、受试者工作特征（ROC）曲线、亚组分析和交互作用检验探讨上述指标与DKD之间的相关性。结果：所研究T2DM患者中DKD患病率为37.3%。八种肥胖相关指标均与DKD独立正相关。TyG-BMI预测男性DKD的曲线下面积（AUC）最大（0.6195），截断值为53.3250。TyG-WHtR预测女性DKD的AUC最高（0.6213），截断值为1.0234。亚组分析显示，在收缩压（SBP）≥140 mmHg的T2DM患者中，TyG-WHtR与DKD的关联更强（交互作用P = 0.0265）。结论：T2DM患者中DKD的最佳预测指标具有性别特异性：男性为TyG-BMI，女性为TyG-WHtR。对于女性T2DM患者（尤其是SBP ≥ 140 mmHg者），应密切监测TyG-WHtR，以便早期识别DKD风险并进行干预。上述性别特异性指标可为早期DKD风险分层提供初步证据。
**论文解读**
**一、研究背景与意义**
糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）最常见的微血管并发症之一，已发展为全球范围内最常见的慢性肾脏病及终末期肾病（ESRD）的首要病因，占所有ESRD病例的50%以上。DKD的临床诊断金标准为肾穿刺活检，然而由于其有创性、高成本和多数诊断场景中必要性有限，该检查不作为T2DM患者的常规检测推荐。值得注意的是，DKD在早期阶段常呈无症状进展，许多T2DM患者在确诊糖尿病时可能已存在潜在的肾功能损害。因此，探索能够早期识别DKD的可靠预测指标至关重要。
高血糖、高血压和胰岛素抵抗（IR）引起的脂代谢紊乱和血流动力学异常是DKD发病的关键因素。然而，临床观察表明，即使血糖和血压控制良好的T2DM患者仍面临DKD发生风险，提示当前风险评估框架存在不足。随着DKD患病率不断上升，传统肥胖指标对DKD进展的预测已逐渐不足。已有研究证实肥胖与DKD呈正相关，是DKD发生和发展的独立危险因素，肥胖可能通过IR、炎症、内皮功能障碍、纤溶异常和血栓形成等途径参与DKD发病。虽然肥胖相关指标具有测量简便、成本低廉等优势，有助于减轻医疗负担，但其对DKD的预测价值仍存在争议。此外，脂肪分布和代谢特征的性别差异已有充分文献记载——反映整体肥胖水平的BMI可能与男性人群更相关，而指示中心性脂肪分布的腰高比（WHtR）更适用于女性人群。然而，既往大多数研究或忽略了肥胖指标的性别差异，或未验证TyG相关复合指标，导致在理解男性和女性最佳DKD预测指标方面存在重要空白。本研究旨在比较八种肥胖相关指标对T2DM患者DKD风险的预测效能，确定性别特异性最佳预测指标及截断值，为DKD的早期检测和干预提供依据。
**二、关键技术方法**
本研究为横断面研究，数据来源于中国代谢性疾病管理中心（MMC）数据库，纳入2020年至2022年期间1665例糖尿病患者，经排除非T2DM（23例）、年龄<18岁（3例）、恶性肿瘤或其他肾脏疾病（10例，如接受透析、肾移植、肾病综合征、肾小球肾炎等）及关键数据缺失（43例）后，最终纳入1586例T2DM患者，纳入变量完整率>98%。暴露变量包括八种肥胖相关指标：BMI、TyG指数、CVAI、VAI、TyG-WC、TyG-BMI、TyG-WHpR和TyG-WHtR，所有指标按已发表公式计算。生化参数（空腹血糖FPG、餐后血糖PPG、总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、尿白蛋白肌酐比UACR、糖化血红蛋白HbA1c等）由医院中心实验室自动生化分析仪检测；估算肾小球滤过率（eGFR）采用慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式计算。统计学方法包括点二列相关分析、多因素logistic回归（构建四个逐步校正模型）、ROC曲线分析（采用DeLong检验比较AUC差异）、亚组分析及交互作用检验，并采用Bonferroni校正处理多重检验膨胀问题。VAI因呈显著右偏态分布，经自然对数转换（LogVAI）后纳入分析。DKD定义依据2020年美国糖尿病协会（ADA）标准：eGFR < 60 mL/min/1.73 m2或UACR ≥ 30 mg/g。
**三、主要研究结果**
**（1）研究对象基本特征**
本研究纳入1586例T2DM患者，DKD患病率为37.3%（n = 592），其中女性232例（39.2%），男性360例（60.8%）。参与者平均年龄为52.3 ± 10.9岁。DKD组与非DKD组比较显示，DKD组WC、BMI、TyG、SBP、DBP、TC、TG、FPG、PPG、HbA1c、UACR及TyG-WC、TyG-BMI、TyG-WHpR、TyG-WHtR、CVAI、VAI均显著升高，而eGFR显著降低（均P < 0.05）。两组在LDL-C、HDL-C、糖尿病病程、饮酒、降糖药物使用、降脂药物使用及绝经状态方面差异无统计学意义。DKD组吸烟状态分布与非DKD组存在显著差异（P = 0.025），且降压药物使用比例更高（P < 0.001）。
**（2）肥胖指标与DKD的相关性**
点二列相关分析显示，男性中BMI与DKD正相关性最强（r = 0.2038），其次为TyG-BMI（r = 0.2005）；女性中TyG-WHtR与DKD正相关性最强（r = 0.1807），其次为TyG-WC（r = 0.1743），均P < 0.05。多因素logistic回归分析中，在完全校正混杂因素的模型4中，每标准差增量下：BMI（OR 1.2，95% CI 1.1–1.4）和LogVAI（OR 1.2，95% CI 1.1–1.4）使DKD风险升高20%；TyG指数、TyG-WC、TyG-BMI、TyG-WHpR、TyG-WHtR（均OR 1.4，95% CI 1.2–1.6）使DKD风险升高40%；CVAI（OR 1.3，95% CI 1.1–1.4）使DKD风险升高30%。将指标按四分位数分组后，除BMI外（趋势P值 = 0.082），所有肥胖相关指标均与DKD发生风险呈正相关趋势（趋势P值 < 0.05）。
**（3）肥胖指标预测DKD的能力**
ROC曲线分析显示，总体人群中TyG-WC预测DKD的AUC最大（0.6195），截断值为189.0042（特异度58.35%，灵敏度59.63%）。按性别分层后，男性中TyG-BMI的AUC最大（0.6195），截断值为53.3250（特异度54.97%，灵敏度62.78%）；女性中TyG-WHtR的AUC最大（0.6213），截断值为1.0234（特异度47.17%，灵敏度74.14%）。研究同时报告了各指标的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。
**（4）亚组分析**
亚组分析和交互作用检验显示，在SBP亚组中，TyG相关肥胖指标与DKD之间存在正相关。在SBP ≥ 140 mmHg的参与者中，TyG-WC每标准差增量的OR为1.7（95% CI: 1.3–2.2），而在SBP < 140 mmHg者中OR为1.2（95% CI: 1.0–1.5），交互作用P = 0.0343。TyG-WHtR每标准差增量在SBP ≥ 140 mmHg者中OR为1.7（95% CI: 1.3–2.2），在SBP < 140 mmHg者中OR为1.2（95% CI: 1.0–1.5），交互作用具有统计学意义（P = 0.0265）。TyG-BMI的交互作用未达统计学显著水平（P = 0.0676）。其他亚组中TyG-WC、TyG-BMI和TyG-WHtR与DKD均呈正相关（P > 0.05）。
**四、讨论与结论**
本研究发现T2DM患者DKD患病率为37.3%，DKD患者中60.8%为男性。八种肥胖相关指标中，男性DKD风险的最佳预测指标为TyG-BMI，女性为TyG-WHtR。研究人员指出，这些发现并不意味着预测优势（鉴于AUC值适中），而是突出了将代谢指标与人体测量参数相结合的潜在增量价值。
既往研究已证实肥胖相关指标与DKD风险升高相关，但最佳筛查指标仍存争议，且多数研究或未探讨性别差异，或忽略了TyG相关肥胖指标。本研究通过系统比较八种指标并确定性别特异性最佳预测指标，填补了上述空白。从生物学角度解释，男性肌肉含量平均高于女性，且倾向于积累更多内脏脂肪，BMI（反映整体体重）与TyG（IR替代标志物）结合能更好地捕捉“全身性肥胖+IR”对肾脏损伤的协同效应，因此TyG-BMI成为男性最佳预测指标。女性（尤其是绝经后女性）更易发生中心性肥胖，WHtR（反映中心性脂肪分布）与TyG结合能更准确地评估“中心性肥胖+IR”诱导的DKD风险，故TyG-WHtR成为女性最佳预测指标。进一步按绝经状态分层分析显示，TyG-WHtR在未绝经和已绝经女性中均与DKD正相关，每标准差增量分别使DKD风险增加1.5倍和1.6倍。这可能与绝经后女性雌激素水平下降、血睾酮水平升高，导致氧化应激、中心性肥胖和IR加重有关。
肥胖与内脏脂肪堆积促进IR，进而触发肾脏氧化应激、内皮损伤和慢性低度炎症，这些过程驱动肾小球高滤过、足细胞损伤和肾小管间质纤维化，最终加速DKD进展。此外，过量脂肪组织通过改变肾脏血流动力学参数、脂肪细胞因子分泌失调等途径产生直接的肾病理效应。亚组分析中SBP ≥ 140 mmHg组TyG-WHtR与DKD的正向关联更强，可能归因于高血压与中心性肥胖的协同效应——高血压增加肾脏灌注压并损伤肾血管，中心性肥胖加剧IR和炎症，二者共同加速肾损伤，提示严格控制血压和监测TyG-WHtR对女性T2DM患者尤为重要。
本研究存在以下局限性：首先，横断面设计无法排除回忆偏倚，也无法建立TyG相关肥胖指标与DKD之间的因果关系；其次，研究仅纳入中国T2DM患者，外推至其他种族人群时需谨慎。
研究结论：八种肥胖相关指标与中国T2DM患者的DKD风险均呈正相关。TyG-BMI可能是预测男性DKD的最佳指标；TyG-WHtR可能是预测女性DKD的最佳指标，尤其对于SBP ≥ 140 mmHg的女性患者。上述性别特异性指标可为早期DKD风险分层提供初步证据。
