《Geriatrics》：Aging in Schizophrenia: Clinical, Biological, and Psychosocial Perspectives
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背景/目标：精神分裂症（schizophrenia）是一种慢性精神障碍，传统上与成年早期相关；然而，目前越来越多的个体能够达到老年，凸显了更好地了解该人群衰老过程的必要性。新出现的证据表明，精神分裂症可能与加速衰老（accelerated aging）相关，其
背景/目标：精神分裂症（schizophrenia）是一种慢性精神障碍，传统上与成年早期相关；然而，目前越来越多的个体能够达到老年，凸显了更好地了解该人群衰老过程的必要性。新出现的证据表明，精神分裂症可能与加速衰老（accelerated aging）相关，其特征是年龄相关疾病更早发生，以及身体和认知衰退的易感性增加。方法：研究人员对精神分裂症中的衰老进行了整合性概述，重点关注生物学机制、临床表现和心理社会维度。结果：关键的生物学过程，包括氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、慢性免疫激活（chronic immune activation）以及应激反应系统失调，被讨论为加速衰老的潜在促成因素。临床上，患有精神分裂症的老年人表现出较高的心脏代谢共病负担、持续认知损害和功能性依赖增加，这些往往因该年龄组药理学管理的复杂性而进一步加剧。此外，社会孤立、污名化和照护者负担等心理社会因素在塑造健康结局和生活质量方面发挥关键作用。结论：尽管对这些挑战的认识日益增加，但精神分裂症中的衰老仍然是一个未被充分探索的领域，纵向研究存在显著空白，且对老年人群的关注有限。整合生物学、临床和心理社会视角的综合方法对于更好地描述衰老轨迹，并为这一脆弱人群提供更有效、以人为本的护理策略至关重要。
**1. 引言**
精神分裂症是一种影响全球约1%人口的慢性严重精神障碍，与功能损害、医学共病和预期寿命缩短相关。尽管传统上被视为成年早期疾病，但临床护理和社会支持的进步使越来越多的患者进入老年。精神分裂症患者的预期寿命比一般人群短15-20年，主要由心血管疾病、代谢紊乱和自杀等驱动。新出现的证据表明，精神分裂症可能与加速衰老（accelerated aging）有关，涉及氧化应激、慢性低度炎症、线粒体功能障碍和应激反应系统失调。临床上，衰老伴随高共病负担、持续认知缺陷和功能衰退，且药理学管理因药代动力学改变和多药联用而复杂化。心理社会因素如社会孤立、污名化和照护者负担也影响结局。尽管存在这些挑战，该领域研究不足，需要整合生物学、临床和心理社会维度的综合框架。
**2. 精神分裂症中的衰老：概念框架**
本综述将“老年人”定义为65岁及以上，但在精神分裂症中该阈值需谨慎解读，因为加速衰老的证据表明年龄相关脆弱性可能在更早的年龄出现。衰老是涉及生物学、功能和心理社会变化的复杂过程。精神分裂症中的加速衰老指年龄相关疾病更早发生和更高共病负担。稳态负荷（allostatic load）概念描述了慢性应激暴露导致的累积生理负担，特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴持续激活可能促成多系统失调。生活方式因素如吸烟、不良饮食、缺乏运动，以及社会决定因素如污名和隔离，共同造成复杂互动。
**3. 生物学因素**
**3.1 精神分裂症加速衰老的生物学机制**
精神分裂症伴随加速生物学衰老，已由系统生物标志物和单核转录组分析支持，后者发现神经元-星形胶质细胞基因表达程序随年龄和疾病共同下降。相互关联的过程包括氧化应激、线粒体功能障碍、免疫失调和应激反应通路改变。生物学衰老测量可能有助于评估风险和干预效果。
**3.1.1 线粒体功能障碍**
线粒体功能障碍是联系精神分裂症与衰老的关键机制。线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生细胞能量，其损害可导致生物能量缺陷、氧化应激增加和凋亡通路激活。精神分裂症中已一致观察到线粒体功能改变，可能促成神经生物学功能障碍以及疲劳、代谢失调和生理弹性降低等全身表现。
**3.1.2 线粒体相关氧化应激**
线粒体功能障碍可增加活性氧（ROS）产生，导致氧化应激。氧化应激是精神分裂症病理生理学和衰老的标志。ROS与抗氧化防御系统（尤其涉及谷胱甘肽）之间的失衡导致脂质、蛋白质和DNA的累积氧化损伤。大脑因高代谢需求和富脂环境对氧化损伤尤其敏感，精神分裂症中抗氧化能力降低与中间神经元功能障碍相关。
**3.1.3 年龄相关慢性免疫激活**
慢性低度免疫激活是精神分裂症与衰老的共享通路。患者表现出白介素-6（interleukin-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha）等促炎细胞因子升高，可能导致神经毒性、突触功能障碍。抗精神病药物治疗也可能调节免疫信号。持续炎症状态加剧年龄相关疾病易感性，包括心血管和神经退行性疾病。注意“神经炎症”术语存在争议，因为证据不支持经典脑内炎症过程，更准确描述为免疫失调的异质性改变。
**3.1.4 应激HPA轴与精神分裂症的表观遗传时钟**
HPA轴失调进一步促进生物学衰老，长期皮质醇升高导致代谢改变、免疫抑制和脑结构变化。遗传和表观遗传也起作用。表观遗传时钟基于DNA甲基化模式估计“生物学年龄”，研究显示精神分裂症存在改变，但结果因时钟类型和人群而异。这些相互关联的通路是潜在治疗靶点。
**4. 临床因素**
**4.1 衰老精神分裂症患者的身体健康与共病**
精神分裂症患者身体共病负担显著高于一般人群，尤其心脏代谢疾病如肥胖、2型糖尿病、血脂异常和高血压。影响因素包括久坐、不良饮食、高吸烟率以及抗精神病药物引起的体重增加和胰岛素抵抗。其他慢性病如呼吸系统疾病、感染和肌肉骨骼问题也更常见，并因医疗可及性差而恶化。衰老放大这些挑战，导致虚弱和功能下降。患者常接受次优医疗护理，需要整合护理和早期筛查。
**4.2 认知衰退与功能结局**
认知损害是精神分裂症核心特征，存在于注意、工作记忆、执行功能和加工速度多个领域，并与功能结局相关。衰老时区分长期认知缺陷与叠加的神经退行性过程（如痴呆）是重大挑战。精神分裂症与阿尔茨海默病可能有共同临床表现，但认知轨迹不一定相同。阴性症状趋于持续，阳性症状随年龄减少。功能结局受认知和社会因素影响，常出现自主性丧失和制度化。心理社会干预如认知矫正、社交技能训练（CBSST）、功能适应技能训练（FAST）和综合项目（HOPES）显示有益。
**4.3 老年精神分裂症患者的药理学考虑**
药理学治疗是基石，但老年患者因年龄相关药代动力学改变（肝代谢减少、肾清除下降、体脂增加）和药效学敏感性增强面临更高风险。抗精神病药物副作用如代谢紊乱、体位性低血压、QT间期延长和抗胆碱能效应可加重。多药联用常见，增加药物相互作用。推荐“起始剂量低，加量缓慢”原则，定期审查药物，必要时逐步减量。辅助疗法如认知矫正和N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂证据有限。
**5. 社会因素：精神分裂症衰老的心理社会维度**
心理社会因素在塑造老年精神分裂症患者的衰老体验中发挥重要作用。社会孤立普遍且随年龄增加，与功能损害、认知缺陷和阴性症状相关，并导致身体发病率和死亡率增加。污名（包括公众污名和自我污名）与年龄歧视叠加形成双重负担。家庭照护者负担沉重，且照护者本身常为老年人。社会经济因素如低收入和住房不稳定增加脆弱性。需要整合心理社会康复、支持性住房和社区项目，以改善生活质量。
**6. 讨论**
衰老在精神分裂症中是生物脆弱性、疾病负担、治疗相关效应和心理社会因素相互作用的结果。生物学上，氧化应激、线粒体功能障碍、慢性炎症和应激失调相互连接，促成多系统损害，但其特异性未知。临床上，高共病负担、认知缺陷和功能依赖带来诊断和管理挑战。心理社会因素如孤立、污名和照护者负担常被忽视。文献存在纵向研究不足和老年人代表性欠缺的空白。整合生物学、临床和体验的模型有助于发展个性化策略。随着老年患者增多，需要加强精神科、初级保健和老年服务之间的协调，采用整合的生物心理社会方法。
**7. 结论**
衰老在精神分裂症中反映生物、临床和心理社会因素的复杂互动，符合加速衰老概念。线粒体功能障碍、氧化应激、免疫失调和应激系统改变增加生物学脆弱性和早发共病。临床表现为高躯体共病、认知损害、功能衰退和多药联用。心理社会因素进一步影响结局。需要纵向研究，并以整合、以人为本的护理满足这一人群的需求。
