利什曼原虫通过IL-33/ST2信号通路驱动的SOCS1介导的p65降解抑制NLRP3表达

《The Journal of Immunology》：Leishmania inhibits NLRP3 expression through IL-33/ST2 signaling driven SOCS1-mediated p65 degradation

　　

摘要

促炎和抗炎细胞因子之间的动态相互作用在调节宿主免疫反应中起着至关重要的作用。在我们先前的研究中，我们展示了杜氏利什曼原虫诱导的IL-33通过下调TNF-α和IL-12来使宿主细胞因子动态失衡，从而确保细胞内寄生虫的存活。另一个相关的宿主有利的促炎细胞因子是IL-1β，其成熟依赖于NLRP3炎症小体复合物的激活。我们本研究表明，独立中和IL-33及其受体ST2，导致NLRP3在信使RNA和蛋白质水平均升高，同时成熟IL-1β水平也增加。感染期间NLRP3表达的降低与NF-κB转录因子复合物主要亚基p65的蛋白质水平降低相关。感染巨噬细胞中p65转录水平未改变但蛋白质表达降低，表明在IL-33存在的情况下，p65的翻译后修饰和泛素化介导的降解是由泛素连接酶SOCS1驱动的。在感染小鼠中施用IL-33中和抗体导致p65和NLRP3的表达增强，同时TNF-α、IL-12和IL-1β的产生增加，表明IL-33通过共同的中介物p65调节这些细胞因子。感染期间中和IL-33导致SOCS1表达降低，而通过靶向短发夹RNA在感染小鼠中敲低SOCS1则恢复p65水平，重新激活NLRP3表达，并减少内脏器官中的寄生虫负荷。这项研究突出了IL-33/SOCS1通路作为宿主导向治疗策略的潜在靶点，旨在恢复慢性利什曼病期间的保护性免疫。

图形摘要

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