儿童肥胖相关肝病：人工智能在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中扮演何种角色？

《Gastroenterology Insights》：Pediatric Obesity-Associated Liver Disease: What Role Does Artificial Intelligence Play in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease?

　　

摘要专业翻译 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为儿童和青少年中最常见的慢性肝病，与全球儿童肥胖率的上升并行。尽管其临床影响日益显著，但由于当前无创工具的局限性以及组织病理学评估的复杂性，儿童MASLD/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的诊断和分期仍面临挑战。肝活检仍是评估疾病活动度和纤维化分期的参考标准；然而，其侵入性以及病理学家之间显著的观察者间差异，凸显了对更客观、可重复方法的迫切需求。本综述总结了儿童MASLD/MASH诊断和管理中当前面临的挑战，并讨论了人工智能（AI）驱动模型在该领域的新兴作用。研究人员探讨了机器学习和深度学习方法在肝脂肪变性无创评估中的应用，及其在改善基于数字病理学的脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症和纤维化评估方面的潜力。此外，研究人员还讨论了AI在临床实践中实施所伴随的机遇与局限性，包括算法偏倚、可解释性、数据质量以及外部验证的必要性。

论文主体内容专业总结

1. 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是西方世界最常见的慢性肝病。MASLD在儿童中日益受到认识，全球儿童和青少年中的估计患病率高达7.5%。MASLD的诊断基于在存在至少一项心血管代谢危险因素（包括超重或肥胖）的情况下检测到肝脂肪变性。由于肝活检在临床实践中的使用日益减少，尤其在儿科患者中，目前仅限于缺乏可靠血液生物标志物的肝病或临床表现与无创检测结果不一致的病例，因此迫切需要新的无创工具用于MASLD的诊断、分级和分期。近年来，磁共振成像（MRI）已成为评估疑似MASLD儿童肝脂肪变性的有价值的无创生物标志物。特别是，MRI通过质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）实现对肝脏脂肪含量的定量评估，为肝脂肪变性的检测和量化提供了较高的诊断准确性。然而，MRI-PDFF仅定量肝脏脂肪含量，并不能直接评估MASH的其他关键组织病理学特征，包括肝细胞气球样变、炎症和纤维化。因此，尽管MRI-PDFF在肝脏脂肪定量方面具有较高准确性，但目前尚不能替代肝脏组织学对MASH进行全面分级和分期。此外，MRI的高成本和有限可及性，特别是在资源匮乏的环境中，阻碍了其作为MASLD新型诊断工具的广泛使用。儿童MASLD的诊断还可能因与以肝脂肪变性为特征的遗传性代谢疾病（IMDs）重叠而复杂化，这些疾病被归类为儿童脂肪性肝病（PeFLD）1型，而MASLD被归类为PeFLD 2型。本综述聚焦于MASLD/MASH作为儿童肥胖的主要肝脏表现，以及AI在其诊断、分级和分期中的新兴作用。

2. 文献检索策略

研究人员使用PubMed进行了叙述性文献检索，以识别涉及儿童MASLD/MASH、肥胖、无创诊断方法以及人工智能在肝脏影像和组织病理学中应用的研究。检索词包括"pediatric MASLD"、"pediatric MASH"、"pediatric obesity"、"artificial intelligence"、"machine learning"、"deep learning"、"liver imaging"、"digital pathology"、"hepatic steatosis"和"liver fibrosis"等组合。特别关注涉及儿科人群的研究。当缺乏针对儿童的AI应用证据时，也考虑了成人研究，并将其解释为支持性或概念验证性证据，而非直接外推至儿童。由于这是叙述性、非系统性综述，未应用正式方案、预定纳入标准或偏倚风险评估。

3. 儿童MASLD的肝脏组织病理学基本病变

肝活检通常被认为是MASLD和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诊断的参考标准，可提供最准确的肝纤维化评估并实现MASH的组织学分期。然而，由于其侵入性，肝活检的使用受到限制，尤其是在筛查工具方面，从而推动了针对儿童MASLD疾病严重程度和预后评估的无创方法的发展。儿童MASLD/MASH的诊断可能具有挑战性，因为其鉴别诊断范围与成人不同。特别是，在确立MASLD/MASH诊断时，应仔细考虑其他肝脂肪变性原因，包括威尔逊病（Wilson's disease）。儿童MASLD/MASH的组织病理学可能与成人肝脏变化不同。典型的儿童模式以1区（门静脉周围）改变为主，包括脂肪变性、炎症和纤维化，而成人MASLD通常以中央静脉周围3区的病变为主。此外，患有MASLD的儿童常表现出门静脉和腺泡内疾病活动共存的混合表型。儿童期观察到的门静脉主导模式在青春期可能转变为中央静脉主导模式，表明儿童MASLD的组织病理学随时间发生动态变化。在临床实践中，识别儿童MASLD/MASH的门静脉主导模式在患者分层中起关键作用，因为门静脉周围脂肪变性和门静脉周围炎症均与桥接纤维化的早期发展相关。因此，儿童MASLD的组织病理学评分系统与成人不同，考虑了包括门静脉周围脂肪变性和炎症在内的不同区域特征。近期，一个国际肝脏病理学专家小组提出了MASH临床试验中组织学分级和分期的共识声明，定义了MASH诊断的最低标准，包括脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和门静脉炎症。然而，由于该研究仅限于成人患者，这些发现不能直接外推至儿科人群。该研究强调了对MASH相关肝脏病变组织病理学解释的主观性，可能影响组织学评估的准确性和可重复性。在此背景下，开发基于AI的工具以协助肝脏病理学家对MASH相关肝病进行分级和分期显得日益必要。

4. 儿童MASLD/MASH患者肝病的自然史

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与儿童肥胖患病率的增加同步出现，在儿童和青少年中可能多年保持临床无症状。尽管MASLD可能进展为晚期肝病，但儿童MASLD的长期自然史仍未完全明确。部分受累儿童可能进展为晚期纤维化和肝硬化，而肝细胞癌在儿科人群中是极为罕见的结果。因此，将儿童肥胖相关MASLD直接与肝细胞癌联系起来的证据仍然有限，关于这一长期并发症的大部分知识目前来自成人人群。随着肥胖和儿童期发病MASLD患病率的增加，肝脂肪变性背景下脂肪性肝炎和纤维化的发展已成为儿童和青少年主要的健康问题。肥胖儿童中发生的肝细胞癌是一种罕见但日益被认识到的并发症。肥胖合并MASLD儿童的长期结局仍不明确，部分原因是缺乏标准化的监测策略。近期研究中，研究人员基于血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和胆固醇水平提出了儿童MASLD疾病改善和进展的标准。根据Barker胎儿编程假说，也称为健康与疾病发育起源（DOHaD）概念，宫内生命期间的环境因素暴露可能产生持久影响，从而加速易感儿童代谢紊乱和MASLD的发展。

5. AI驱动模型在儿童MASLD/MASH诊断中的应用

MASLD影响30%–50%的肥胖儿童，凸显了对准确识别和量化疾病相关肝脏变化方法的需求。早期识别有发展为MASLD/MASH风险的儿童对于预防进展为晚期肝病和潜在改善长期结局至关重要。人工智能（AI）正在改变MASLD/MASH的诊断方法。通过将常规超声成像与生化和临床变量相结合，实现肝脂肪变性和纤维化的早期无创检测，AI系统可帮助儿科医生和胃肠病学家进行MASLD/MASH的早期诊断。近年来已开发出先进的机器学习（ML）和深度学习（DL）模型，利用常规超声图像预测MASLD相关肝脏变化。AI驱动的超声射频分析已被开发用于儿童肝脏脂肪的无创定量。在提出的方法中，表现最佳的放射组学模型（XGBoost）和深度学习模型（Mod-MHDNet）达到了最高的诊断准确性，可实现准确、广泛可用且经济高效的儿童肝脂肪变性评估。尽管这些发现支持AI方法在儿童MASLD中的潜在应用，但针对儿童的特异性证据仍然有限。目前可用于疾病活动度和纤维化评估的大多数AI模型都是在成人MASLD/MASH队列或一般肝脏病理环境中开发和验证的。这些研究提供了重要的概念验证证据，可能代表开发儿童特异性模型的方法学基础；然而，鉴于儿童MASLD/MASH独特的临床和组织病理学特征，其诊断性能不能直接外推至儿童。尽管多次尝试使用无创方法准确识别高危儿童以替代侵入性肝活检，但肝活检仍是MASH分级和分期的金标准。在将基于AI的方法引入肝脏组织病理学之前，开发了传统的标准化系统以提高NAFLD/MASLD患者组织学评估的可重复性。其中，Bedossa等人引入了FLIP算法和SAF评分作为评估脂肪变性、疾病活动度和纤维化的结构化组织病理学工具。FLIP和SAF是传统的组织病理学评估系统，不应被视为人工智能模型。其应用提高了病理学家之间的一致性，为肝活检解读提供了标准化框架。后续数字病理学的进展建立在更客观和可重复评估的需求之上，导致了用于肝脏组织学定量评估的机器学习和深度学习方法的开发。数字病理学工具改善MASH患者肝活检标本中脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症和纤维化定量评估的能力首次被强调。同年，有研究解决了准确检测和量化MASH患者肝纤维化的挑战，开发了集成AI驱动的自动化模型来评估进行性桥接纤维化和肝硬化相关的结构变化。该模型被证明可协助病理学家准确量化和分期肝纤维化，并评估MASH患者肝活检中的结构变化。近期研究强调了AI驱动模型在塑造肝脏护理未来中的新兴作用，包括与MASLD相关的应用，描述了阻碍AI模型整合到肝病学中的主要挑战，包括算法偏倚、预测错误和错误分类的风险，以及与数据管理和隐私相关的问题。2022年，国际肝脏病理学专家小组调查了肝细胞气球样变识别和量化中的观察者间差异，这是区分MASH与MASLD的关键组织学特征。识别气球样变肝细胞的复杂性促使开发了专门的训练数据集，用于算法对MASLD/MASH患者肝活检中肝细胞气球样变的可重复量化。AI驱动模型在MASLD/MASH病理诊断中的新兴作用已被讨论，强调了机器学习和深度学习模型在量化儿童MASLD/MASH肝脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化中的重要作用。一项系统综述讨论了AI提供的机会与临床实践中实施AI驱动系统的持续障碍之间的平衡，将持续存在的高偏倚风险确定为AI模型在临床实践中常规实施的主要障碍。PathAI NASH模型的开发是AI驱动模型引入肝脏组织病理学的重要一步，该机器学习模型旨在量化MASH患者的脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶和门静脉炎症及纤维化。该AI模型被用于评估索马鲁肽治疗MASH患者疗效的临床试验中，实现了MASH相关组织学特征的定量评估，可精确评估疾病进展或治疗后的组织学改善。AIM-MASH算法的开发和临床验证代表了AI应用于MASLD/MASH诊断和组织学评分的重要进展，被提出作为协助病理学家准确评估MASLD/MASH关键组织学特征的工具。通过减少组织学变量评分中的读者变异性，该方法可为MASH临床试验中的治疗反应评估提供更可靠的手段。这些发现促进了欧洲药品管理局（EMA）接受基于AI的工具用于非酒精性脂肪性肝炎（目前称为MASH）临床试验中的肝活检分析。重要的是，AIM-MASH并非旨在取代病理学家，而是补充常规病理学审查，并仅与合格肝脏病理学家的评估结合使用。HotSpot Editorial算法是一个开源工具，用于肝活检标本苏木精-伊红（H&E）染色全切片图像（WSIs）的自动分析和分割。基于Transformer的架构支持从肝活检标本中提取形态计量学特征，并支持组学数据与组织学背景的整合。另一项研究开发了以病理学家为中心的流程，使算法能够自动识别关键肝脏解剖标志，包括门静脉束、中央（终末）静脉和腺泡1-3区。通过将算法评估锚定在肝脏分区框架中，该AI模型被训练为模拟病理学家评估MASLD/MASH患者肝活检标本的分析方法。这种病理学家引导的AI模型具有改进的可解释性、增强的可解释性、更少的虚假结果和更大的泛化性等优势。其局限性包括依赖病理学家分配给全切片图像的注释所定义的预定特征，可能限制识别超出专家病理学家认知范围的新预测模式。目前正在研究的MASLD/MASH主要AI方法及其临床应用、报告性能和主要局限性已得到总结。此外，当前还存在若干额外的诊断局限性制约AI方法在MASLD/MASH中的临床应用：研究间在算法架构、训练数据集和参考标准方面存在显著的方法学异质性；AI模型对图像采集和处理的可变性高度敏感，包括全切片成像扫描仪、染色方案以及超声或MRI设备的差异，这可能降低模型在不同机构间的泛化性；大多数可用模型是在相对较小、单中心、回顾性队列上训练和验证的，人口和种族多样性有限，增加了过拟合和在未见人群中性能下降的风险；深度学习模型保留了大量的"黑箱"成分，限制了可解释性并可能降低临床医生的信心；在儿科环境中，儿童训练数据的稀缺加剧了这些局限性，即使经过充分验证的成人模型也不能假定可推广至儿童。此外，AI工具在现有临床和病理工作流程中的整合有限，以及用于模型开发的参考标准本身不完美（肝活检受采样变异性和观察者间不一致影响），均表明目前AI工具应被视为需要专家监督的辅助手段，而非自主诊断仪器。

6. 结论

对肥胖和肝脂肪变性儿童和青少年肝活检标本的解读是一项具有挑战性的任务，因为需要仔细检查广泛的组织病理学改变，随后对坏死性炎症活动进行分级和对肝纤维化进行分期。尽管肝活检仍是脂肪性肝炎活动度分级和肝纤维化分期的参考标准，但其用途受到显著的观察者间变异性和与其他遗传性疾病（如威尔逊病）重叠的组织病理学特征的限制。在此背景下，AI驱动模型代表了协助病理学家和临床医生对儿童和青少年MASLD/MASH进行复杂诊断、分级和分期的有价值工具。AI驱动方法代表了当前儿童MASLD/MASH诊断策略的有前景的辅助手段，具有改善肝脂肪变性无创评估和提供更客观、可重复的肝脏组织病理学评估的潜力。然而，其在儿科环境中的应用在很大程度上仍处于研究阶段。大多数可用AI模型是在成人人群中开发或验证的，而针对儿童的特异性证据和外部验证仍然有限。因此，成人队列中报告的诊断性能不能直接外推至儿童，特别是考虑到儿童MASLD/MASH独特的临床和组织病理学特征。未来研究应聚焦于大型、多样化、多中心儿科数据集，对现有和新开发模型进行外部验证，以及对其诊断性能和临床实用性进行前瞻性评估。尽管具有相当大的潜力，AI模型在肝脏病理学中的实施仍然有限，特别是因为大多数现有系统尚未经过外部验证。此外，从传统显微镜组织病理学向数字病理学和全切片成像平台的转变是AI驱动模型更广泛整合到肝脏组织病理学中的关键先决条件。这一技术和验证差距仍然是向计算和定量病理学过渡的主要障碍，而计算和定量病理学预计将塑造病理学的未来，特别是在MASLD和MASH等复杂弥漫性疾病中。