《Developmental Cognitive Neuroscience》：Effects of Adverse Childhood Experiences on Behavior in Adolescence: Insights from Brain Imaging and Genetic Risk
青少年期是一个关键的发展阶段，童年不良经历（adverse childhood experiences, ACEs）是影响行为的重要环境因素。然而，ACEs、个体行为、大脑机制之间的关系以及遗传风险的作用仍未被充分探索。本研究分析了青少年脑认知发展（Adolescent Brain Cognitive Development, ABCD）研究中9,796名9–13岁青少年的数据，包括67个ACEs相关变量和30个行为结局。采用稀疏典型相关分析（sparse canonical correlation analysis, sCCA），研究人员识别出两种不同的模式：父母心理健康–儿童精神病理学模式，将父母精神科状况与儿童心理健康联系起来（r = 0.576, Pperm < 0.001）；社会经济–认知发展模式，其中较高的家庭社会经济地位和更支持性的家庭氛围与更好的儿童认知能力相关（r = -0.272, Pperm < 0.008）。神经影像学揭示，这些关联由大脑区域的结构改变所中介，包括颞叶和顶叶皮层、海马体及小脑皮层，以及白质纤维束和功能网络的变化。精神疾病遗传风险显著调节了这些ACEs–大脑–行为通路，其效应在不同祖先群体间存在差异。纵向交叉滞后面板模型进一步表明，父母精神科状况，尤其是抑郁和注意缺陷多动障碍，可预测两年后儿童的精神症状。研究结果描绘了通过神经结构和功能中介因素影响青少年行为的独特ACEs相关通路，并受到遗传风险的调节。这一整合框架推进了对ACEs机制的理解，并突出了早期干预的靶点。
**童年不良经历与青少年行为：基于脑影像与遗传风险的整合研究解读**
**1. 研究背景与研究目的**
早期不良经历对身心健康具有深远而持久的影响。童年不良经历（adverse childhood experiences, ACEs）工具被广泛用于评估多种负面生活事件或情境的累积暴露，如儿童虐待和家庭功能障碍。累积ACEs评分对心理健康和认知结局常表现出比单一指标更强的预测效度，支持了复合指标方法的实用性。然而，仅依赖累积指数可能掩盖不同形式逆境影响行为结局的独特机制。儿童期是心理和行为发展的关键时期，已有研究探讨了童年逆境经历如何通过生物嵌入发育过程，最终导致负面情绪和健康结局。不同类型的逆境可能对情绪与认知领域产生不同影响。
为更好解释这种异质性，当代理论框架区分了累积风险模型和维度逆境模型，特别是威胁–剥夺框架。威胁相关经历（如暴力暴露、虐待和严重家庭冲突）被假设优先影响情感和应激反应系统，而剥夺相关经历（如社会经济劣势、忽视和认知刺激减少）可能更密切关联认知和语言发展。然而，威胁与剥夺的区分是相对的而非排他的。照顾者精神病理学作为一种重要的家庭压力形式，也与儿童内化和外化问题持续相关。基于这些框架，本研究选取了涵盖照顾者精神病理学、家庭环境、虐待/暴力相关经历、邻里安全、社会经济劣势和身体创伤暴露的ACEs指标，以数据驱动的多变量模型识别主导的ACEs–行为模式。
已有研究探讨了早期逆境与个体行为强关联的神经生物学机制，但相对较少研究跨越多种影像模态的分布式模式，或将这些模式作为逆境–行为关联的潜在中介。此外，先前研究表明ACEs暴露与精神障碍遗传风险之间的交互作用影响个体心理健康结局，但遗传易感性是否调节连接逆境与行为的神经生物学通路，研究相对有限。尽管横断面研究已确立ACEs与行为结局的稳健关联，但关于其时间方向性的证据仍然有限。逆境本身表现出显著异质性，且其共发性和慢性使问题更加复杂，因此需要数据驱动的方法来更全面理解这些复杂关系。
本研究有三个相互关联的目标：第一，使用稀疏典型相关分析（sparse canonical correlation analysis, sCCA）和多模态sCCA（multi-modal sCCA, msCCA）识别多变量ACEs–行为概况，并刻画跨结构、弥散和功能MRI的相应神经影像模式；第二，检验精神疾病多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）是否调节已识别的ACEs–大脑–行为通路；第三，使用代表性ACEs和行为指标进行针对性纵向分析，评估关键横断面关联的时间稳健性，并应用交叉滞后面板模型（cross-lagged panel model, CLPM）检验ACEs指标与行为结局之间的时间稳定性和潜在方向性关联。
基于上述理论框架，研究人员提出四个假设：第一，逆境相关概况与行为结局存在不同关联，威胁或家庭压力相关概况与内化和外化症状关联更强，而剥夺或社会经济劣势相关概况与认知表现关联更强；第二，源自结构MRI、弥散MRI和静息态功能连接的多模态神经影像成分部分中介ACEs–行为关联；第三，精神疾病PRS调节ACEs–大脑–行为通路；第四，纵向分析将为代表性ACEs指标与行为结局之间的时间一致性和潜在方向性或双向关联提供证据。
**2. 研究设计与关键方法**
本研究数据来源于ABCD研究年度数据发布5.1版，涵盖美国22个站点招募的11,000余名9–11岁儿童，具有多样化的地理、社会经济、民族和健康背景。研究人员从ABCD基线测量中筛选出139个潜在条目级变量，基于既定ACEs框架映射到多个核心逆境领域，最终保留67个ACEs变量用于分析。行为测量包括10项认知测量和20项心理健康测量。排除相关个体后，最终纳入9,796名参与者进行分析。
关键分析技术包括：第一，sCCA用于识别ACEs与行为结局之间的多变量关联，采用发现数据集（80%）和测试数据集（20%）的划分设计，通过十折交叉验证选择最优稀疏参数，并使用1,000次置换检验评估统计显著性，以错误发现率（false discovery rate, FDR）校正控制多重比较；第二，msCCA分别纳入sMRI区域脑体积、dMRI衍生各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和rsfMRI衍生功能连接网络，识别与ACEs–行为模式相关的脑成分；第三，中介分析使用准贝叶斯蒙特卡洛模拟检验脑成分是否中介ACEs概况与行为组之间的关联；第四，调节中介分析使用PROCESS模型59，检验精神疾病PRS（包括重性抑郁障碍[MDD]、注意缺陷多动障碍[ADHD]、精神分裂症[SCZ]、双相障碍[BIP]和孤独症谱系障碍[ASD]）是否调节ACEs→脑成分→行为结局的通路；第五，纵向CLPM基于结构方程模型，检验基线ACEs变量与两年随访行为结局之间的交叉滞后关联。
**3. 主要研究结果**
**3.1 童年不良经历与个体行为的关联**
模型1（父母心理健康–儿童精神病理学模式）在发现数据集（r = 0.603, P
perm < 0.001）和测试数据集（r = 0.576, P
perm < 0.001）中均显示父母心理健康与儿童心理健康的显著关联。暴露于更多父母心理健康问题（如ADHD、抑郁、多动、焦虑）的儿童表现出更明显的精神健康困难，包括更高的总精神病症状评分。模型2（社会经济–认知发展模式）在发现数据集（r = -0.247, P
perm < 0.001）和测试数据集（r = -0.272, P
perm < 0.008）中均显示SES与认知的显著关联。来自较高SES家庭（如父母教育水平更高、家庭收入更高、邻里剥夺程度更低）的儿童表现出更好的认知表现，包括更高的总复合认知、晶体智力和阅读技能评分。
**3.2 可靠性与稳定性评估**
通过多种互补方法评估sCCA结果的可靠性和稳定性，包括不同样本量稳定性分析、随机重采样验证、留一站交叉验证、性别偏倚评估和数据插补影响分析。敏感性分析中，两个主要ACEs–行为模式显示出一致的典型相关模式和相似变量负载结构。性别分层分析中，男性和女性之间的典型权重和负载模式高度一致（所有r > 0.9），但两种模式在男性中均显著，而女性中仅模型1显著，模型2未达到显著性，提示社会经济–认知发展模式的强度或统计可检测性可能因性别而异。
**3.3 ACEs–行为模式下的神经影像关联**
msCCA识别出与父母心理健康组（模型1）显著相关的9个区域脑体积，包括右侧颞上回和颞中回、楔前叶、中央前回、左侧顶上小叶以及双侧中央后回和缘上回。与模型1相关的大脑成分与第一个ACEs概况和心理健康组均显著相关，表现为这些区域脑体积较低、特定白质纤维束FA较高、脑内及网络间功能连接较低，并与较差的心理健康结局相关。
与 socioecomic认知发展组（模型2）显著相关的13个区域脑体积包括右侧颞上回、左侧中央前回、中央后回、海马体和外侧眶额回，以及双侧小脑皮层、梭状回和颞中回及颞下回。该模式与较高的区域脑体积、特定联合纤维束较低的FA以及更好的认知表现相关。涉及的FA纤维束包括左侧下纵束和下额枕束，以及双侧扣带束（海马旁）和上纵束，尤其涉及顶叶和颞叶皮层。
功能连接网络分析显示，模型1存在显著的网络内和网络间连接改变，涉及默认网络与背侧注意网络之间、感觉运动手网络与感觉运动嘴网络之间、背侧注意网络与腹侧注意网络之间、扣带回-岛盖网络与默认网络之间，以及背侧注意网络和默认网络内部的连接变化。模型2未观察到显著的功能连接结果。
**3.4 中介与调节中介分析**
中介分析使用典型变量作为三组变量集的潜在表征。对于区域脑体积，脑成分部分中介了ACEs概况与行为组之间的关联（模型2：中介比例 = 9.7%, β = -0.026, 95% CI = -0.032至-0.020），而模型1未观察到显著中介效应。对于FA，仅在模型2中识别出显著的部分中介效应（中介比例 = 4.0%, β = -0.010, 95% CI = -0.013至-0.007）。对于功能连接网络，模型1观察到显著的部分中介效应（中介比例 = 0.5%, β = 0.003, 95% CI = 0.001至0.005），模型2未显示显著的间接效应。
调节中介分析在表现出显著中介效应的模型中进行。对于模型2中的区域脑体积，在欧洲血统和混合血统个体中，所有检验的精神疾病PRS均显著调节ACEs概况→脑成分→行为结局的间接通路，不同遗传风险水平下的中介比例为7.8%–10.5%。对于模型2中的FA，欧洲和混合血统群体中所有检验的PRS均显著调节间接通路，中介比例为4.9%–6.2%。对于模型1中的功能连接网络，欧洲血统个体中部分精神疾病PRS在中等遗传风险水平显著调节间接通路，中介比例为0.5%–0.6%，混合血统个体中观察到更多显著调节效应。总体而言，PRS相关的ACEs–大脑–行为通路变异存在但较为温和，不同遗传风险水平之间差异相对较小。
**3.5 ACEs与行为结局的纵向关联**
CLPM结果显示，基线时父母精神科问题，包括抑郁（β = 0.060, SE = 0.009, P < 1×10
-4）和ADHD（β = 0.055, SE = 0.009, P < 1×10
-4），显著预测两年后儿童总精神科问题评分。同时观察到显著的交互关联，儿童基线精神科问题预测随访时父母抑郁（β = 0.106, SE = 0.010, P < 1×10
-4）和ADHD症状（β = 0.078, SE = 0.009, P < 1×10
-4）。此外，基线较高的家庭收入显著预测两年后较高的晶体智力复合评分（β = 0.082, SE = 0.011, P = 1×10
-4），且检测到显著的逆向交叉滞后关联，基线晶体认知预测随访时家庭收入（β = 0.015, SE = 0.006, P < 0.009）。然而，整体模型拟合指数显示模型拟合欠佳。
**4. 讨论与结论**
讨论部分指出，第一个ACEs概况以父母精神病理学为主要特征，与儿童较差的心理健康结局强关联，这与先前将父母精神病理学与后代情绪和行为障碍风险增加联系起来的研究一致。该关联与神经影像测量相关，包括皮层体积减少、特定白质纤维束FA升高和功能连接降低。涉及的默认模式网络、控制网络和凸显网络对自我参照思维、执行功能和情绪调节至关重要，这些领域在精神疾病中常受干扰。第二个ACEs概况以SES指标为主要特征，较高SES与儿童更好的认知表现正相关，该关联部分由颞叶回、中央前回、梭状回、海马体和小脑中介，与先前将SES与支持语言、记忆和执行功能的大脑结构广泛差异联系起来的证据一致。额顶通路（特别是上纵束）的FA差异也与SES相关的认知表现差异相关。
研究人员认为，父母心理健康和SES相关逆境可能与部分不同的神经行为通路相关联。父母精神病理学概况可能反映一种近端家庭环境通路，其中照顾者精神健康困难、家庭压力和照顾中断环境与儿童情绪和行为问题相关；SES相关概况则可能反映更广泛的资源相关通路，其中家庭收入、父母教育和邻里劣势通过物质资源、认知刺激、语言暴露、教育机会和邻里环境的差异影响认知发展。这些分化模式支持区分ACEs概况而非仅依赖全局累积ACEs指数的合理性。
关于遗传调节，精神疾病PRS与连接ACEs、脑测量和行为结局的多条间接通路的统计显著变异相关，但条件间接效应在不同风险水平间相对相似，表明PRS的调节效应温和而非强烈。这一模式与先前报告较高遗传风险水平下更强基因–环境交互的研究不同，可能反映了样本特征、分析方法或多变量框架的差异。跨影像模态的调节模式存在差异，结构和白质测量观察到更一致的效应，功能连接的效应较弱，提示遗传影响可能与ACEs相关通路中的结构神经生物学变异关联更强。
纵向分析显示父母精神科问题与两年后儿童精神科问题评分显著关联，且该关联为双向的，与强调动态家庭过程（包括父母压力、社会经济逆境和适应不良互动模式）的先前研究一致。性别分层敏感性分析提示社会经济–认知发展模式可能存在性别相关变异，但总体多变量关联结构在性别间基本相似，该发现可能反映SES–认知关联强度或统计可检测性的性别差异，而非性别特异性通路。
本研究的局限性包括：共变关系不代表因果关系；参与者入组前大脑发育受多种因素影响；未纳入所有变量的纵向数据且两年随访期后缺乏神经影像数据；分析局限于线性关系；横断面设计限制了对ACEs、行为结局和神经生物学测量之间时间或因果关系的推断。
研究结论表明，本研究证明了不同的ACEs概况通过分化的神经生物学机制与特定行为组相关联。此外，遗传因素特别是精神疾病PRS调节这些关联，凸显了遗传易感性与环境暴露之间的复杂交互作用。最后，纵向分析为ACEs暴露与行为结局之间的关联提供了额外支持。这些发现强调了早期干预和个性化策略对减轻ACEs对心理健康和认知发展不利影响的重要性。
