双重交联神经诱导水凝胶控释IP6/Mg2?协同调控代谢与表观遗传微环境促进脊髓损伤原位神经再生

《National Science Review》：Inositol hexaphosphate-based neuroinductive hydrogel promotes metabolic-epigenetic signaling to repair spinal cord injury

　　

摘要

脊髓损伤修复从根本上受到不良损伤后微环境的制约，该微环境以氧化应激、代谢功能障碍和异常的干细胞命运决定为特征。本研究提出了一种双重交联神经诱导水凝胶，用于控释肌醇六磷酸（IP₆）和镁离子（Mg²⁺）。这种动态共价双网络结构兼具可注射性、抗溶胀性以及与天然脊髓组织相匹配的机械顺应性。在三维基质中，IP₆和Mg²⁺通过动态配位键锚定并逐渐释放。具体而言，IP₆作为代谢调节剂，可触发AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，提高细胞内腺苷三磷酸（ATP）水平，并诱导内质网Ca²⁺释放。由此引发的Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CAMKII）级联反应促进了表观遗传共激活因子p300的磷酸化和核转位，增强了组蛋白乙酰化，选择性激活神经元相关基因表达，同时抑制星形胶质细胞分化。与此同时，该水凝胶缓解了炎症和氧化应激，支持血管修复，从而稳定损伤微环境，在体内维持神经诱导信号。将载有神经干细胞（NSC）的水凝胶移植到大鼠脊髓损伤模型后，观察到强烈的神经再生、轴突重连以及运动和膀胱功能的显著恢复。本研究建立了一种具有代谢和表观遗传导向的生物材料策略，用于原位神经再生，为基于干细胞的脊髓损伤治疗提供了新范式。