《International Journal of Biological Macromolecules》：Synergistic chitosan nanoparticles loaded with baricitinib for the management of persistent chemotherapy-induced alopecia
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摘要化疗诱导性脱发（CIA）是癌症患者面临的一项重大心理负担，其中永久性化疗诱导性脱发（pCIA）由于某些细胞毒性药物造成的严重毛囊损伤而构成不可逆的挑战。因此，迫切需要预防策略以保护毛囊免受细胞毒性侵害。本研究旨在开发并表征巴瑞替尼负载壳聚糖纳米粒用于局部给药，利用巴瑞替尼
摘要
化疗诱导性脱发（CIA）是癌症患者面临的一项重大心理负担，其中永久性化疗诱导性脱发（pCIA）由于某些细胞毒性药物造成的严重毛囊损伤而构成不可逆的挑战。因此，迫切需要预防策略以保护毛囊免受细胞毒性侵害。本研究旨在开发并表征巴瑞替尼负载壳聚糖纳米粒用于局部给药，利用巴瑞替尼作为Janus激酶抑制剂的抗炎特性来预防pCIA，同时受益于壳聚糖的促毛发生长活性。采用多种共溶剂制备巴瑞替尼负载壳聚糖纳米粒，并对其理化性质进行了评价（粒径、Zeta电位和包封率）。优化的制剂F4-Bar以PEG 400作为共溶剂制备，粒径为247 ± 10.5 nm，PDI为0.427 ± 0.04，Zeta电位为+25.8 ± 0.21 mV，包封率高达67.3 ± 1.8%。傅里叶变换红外光谱（FTIR）确认了巴瑞替尼成功包封于纳米粒基质中，透射电子显微镜（TEM）成像用于研究纳米粒的形态并确认其粒径。使用共聚焦拉曼光谱和Franz扩散池进行的皮肤渗透和沉积研究表明，F4-Bar相比游离巴瑞替尼溶液表现出优越的性能。纳米粒的系统性渗透可忽略不计，但角质层中巴瑞替尼的沉积量增加了近四倍，更重要的是，真皮层（毛囊靶位）的沉积也显著提高，提示具有良好的毛囊靶向潜力。在C57BL/6小鼠体内化疗诱导性脱发模型中测试治疗效率表明，该制剂具有强大的抗炎作用和促毛发生长活性。本研究成功证明，共溶剂优化的壳聚糖纳米粒可有效包封巴瑞替尼，增强其真皮沉积，为预防CIA提供了一种新颖的协同策略。
引言
化疗诱导性脱发（CIA）是癌症患者最常见的令人沮丧的副作用之一[1]，常被引用为治疗依从性不佳的主要因素。肿瘤学家通常低估这一风险相对于化疗所取得效益的重要性，但它严重影响了患者的心理状态、治疗接受度、体像和自尊[2]。在癌症治疗期间，细胞毒性药物旨在损伤活跃增殖的细胞，导致发育中肿瘤的细胞凋亡。然而，化疗影响体内所有活跃生长的细胞，其中毛囊（HF）细胞首当其冲，导致严重脱发，通常在初次治疗后2至4周开始。虽然许多情况下，这种脱发是可逆的，在停止化疗后恢复正常毛发生长，尽管有时颜色不同或质量下降，但不幸的是，许多病例发展为不可逆的CIA类型[3]。这通常被称为永久性化疗诱导性脱发（pCIA），即在停止化疗6个月后毛发生长仍未恢复的状态。尽管pCIA的确切机制尚不清楚，但有几份报告将该状况与骨髓移植后环磷酰胺（CYP）联合疗法高剂量给药联系在一起[4]。据报道，毛囊干细胞的耗竭（通过细胞凋亡）、DNA损伤和上皮-间充质转化也是可能的潜在机制[5]。治疗pCIA的难度凸显了对有效预防策略的迫切需求，以保护毛囊免受化疗期间的急性炎症和细胞毒性侵害。
目前，只有头皮冷却被FDA批准为预防CIA的保护策略。冷却通常导致局部血管收缩，阻碍药物向毛囊递送，此外低温还能降低毛囊细胞的代谢活性，使其对细胞毒性药物的抗有丝分裂和抗代谢作用不那么敏感[6]。然而，通常仅在50-60%的病例中有效，其预防效果的效力在很大程度上取决于所使用的化疗类型。此外，头皮冷却对某些患者是禁忌的，例如接受铂类药物衍生物的患者，他们通常患有严重的外周神经病，限制了他们的耐寒能力。此外，有高危头皮转移风险的患者不应进行头皮冷却，以避免干扰化疗效果[7]。此外，对于患有冷凝集素病或外伤后冷损伤的患者必须避免头皮冷却，以避免触发局部或全身性发作的风险[8]。因此，科学家的努力对于提供CIA的替代保护或治疗策略至关重要，更具体地说，是针对无法治疗的pCIA。
近年来，纳米技术为毛囊靶向药物递送和增强皮肤沉积提供了有前景的途径，特别是使用聚合物纳米粒[9]。在各种聚合物中，壳聚糖是一种从壳质中衍生而来的天然生物相容性多糖。由于其独特的抗炎和再生特性而受到研究人员的广泛关注，使其成为伤口愈合和毛发生成应用的优秀药物递送载体[10]。壳聚糖由于其正电荷而具有固有的黏膜黏附特性，促进了其与带负电荷的皮肤表面和毛囊上皮的相互作用[11]。因此，使用壳聚糖纳米粒作为毛囊靶向的药物递送载体对于CIA的管理听起来很有前景。预期开发的制剂不仅能够实现毛囊靶向，使负载药物具有高局部浓度并最大限度地减少系统性暴露，还能由于壳聚糖固有的再生特性帮助受损细胞恢复其正常增殖能力。
巴瑞替尼是一种选择性Janus激酶（JAK）1和2抑制剂，已作为强效口服抗炎剂出现，在管理各种形式的脱发中具有重要潜力，主要是斑秃。通过中断细胞因子信号通路，特别是涉及干扰素γ和白细胞介素-15的那些，巴瑞替尼可以减轻导致毛囊营养不良和微型化的炎症环境[12]。在CIA的背景下，巴瑞替尼的预防性使用可能保护毛囊免受细胞毒性药物引起的炎症风暴，从而防止CIA从可逆转为永久。特别是鉴于局部应用的剂型如外泌体在抑制JAK-STAT通路和上调Wnt/β-catenin通路方面的公认功效[13]。巴瑞替尼的局部施用还将使已经脆弱的CIA患者免受任何进一步的潜在副作用影响。因此，在本研究中，设想将巴瑞替尼包封于壳聚糖纳米粒中将提供多种治疗益处，体现在巴瑞替尼的保护性抗炎作用以及壳聚糖的组织再生特性所促进的增殖活性上，在一个靶向局部纳米粒系统中最大限度地减少相关副作用。然而，将脂溶性药物如巴瑞替尼包封于亲水系统如壳聚糖纳米粒中提出了一个制剂挑战。为了克服这一障碍，测试了多种共溶剂以增强药物溶解度并促进其包封于壳聚糖基质中，旨在获得更高的包封率和改善的系统稳定性。优化制剂的选择基于粒径（PS）、包封率（EE%）和理化稳定性。对优化制剂的进一步评价包括皮肤沉积和渗透行为的评估。使用共聚焦拉曼显微光谱（CRS）研究了角质层（SC）中巴瑞替尼的空间分布。通过透射电子显微镜（TEM）对优化纳米粒进行了形态表征。使用傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析了药物与聚合物基质之间的潜在相互作用。最后，在CYP诱导的脱发小鼠模型中评估了纳米粒系统的治疗效力。
章节摘要
材料
巴瑞替尼购自德国达姆施塔特的默克公司。壳聚糖（分子量100,000-300,000 Da，脱乙酰度≥75%）购自美国新泽西州的Acros Organics。Transcutol（Tr）由法国Gattefosse慷慨赠予。无水晶化三聚磷酸钠（TPP）、聚乙二醇（PEG）和丙二醇（PG）购自德国Sigma-Aldrich公司。所有其他化学品均为分析纯或同等质量。
巴瑞替尼负载壳聚糖纳米粒的制备与表征
本研究的目的是利用壳聚糖固有的再生特性及其纳米粒增强的毛囊沉积，将药物巴瑞替尼局部递送至受损的毛囊，以管理化疗诱导性脱发。然而，巴瑞替尼水溶性差，需要使用增溶剂才能有效包封于亲水性壳聚糖纳米粒中。因此，对不同共溶剂进行了研究
结论
本研究成功开发并表征了巴瑞替尼负载壳聚糖纳米粒作为预防永久性化疗诱导性脱发（pCIA）的潜在局部递送系统。使用PEG 400作为共溶剂被证明能有效克服巴瑞替尼固有的水溶性差的问题，实现了向亲水性壳聚糖基质中的成功包封。优化制剂F4-Bar展示了良好的理化性质，包括可接受的
CRediT作者贡献声明
Mona M.A. Abdel-Mottaleb：写作——初稿、软件、资源、项目管理、方法论、概念化。Yann Pellequer：写作——审稿和编辑、监督、数据整理。Salma A. Fereig：写作——初稿、可视化、方法论、调查、形式分析。Jonas Link：调查、数据整理。Dominique J. Lunter：写作——审稿和编辑、监督、资源。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作的财务或个人利益冲突。
致谢
作者感谢德国亚历山大·冯·洪堡基金会和法国玛丽和路易·巴斯德大学的财政支持。
Mona M.A. Abdel-Mottaleb|Yann Pellequer|Salma A. Fereig|Jonas Link|Dominique J. Lunter
