阿唑酸根和羟基桥连双核铼配合物作为针对三阴性乳腺癌的强效药物

《Inorganica Chimica Acta》：Azolato and hydroxo-bridged dinuclear rhenium complexes as potent agents against triple-negative breast cancer

　　

摘要

本研究通过一锅溶剂热法，利用 Re?(CO)??、唑类配体（化合物1 使用吡唑，化合物2 使用吲唑）以及1,2-双((苯并咪唑-1-基)甲基)苯（L = XyBim），自组装合成了一类具有生物活性的新型羟基桥联和唑酸根桥联双核铼(I)配合物，结构为 fac-[{Re(CO)₃(μ-OH)(μ-唑酸根)Re(CO)₃}L]（1–2）。配合物通过电喷雾电离质谱（ESI-MS）、衰减全反射红外光谱（ATR-IR）和¹H NMR技术进行了表征。配合物1 和2 的分子结构进一步通过单晶X射线衍射分析得到了确认。配合物呈环状结构，由羟基桥联和唑酸根桥联的双核核心 fac-[{Re(CO)₃(μ-OH)(μ-唑酸根)Re(CO)₃}] 和一个 XyBim 配体组成。体外研究表明，这些配合物在三阴性乳腺癌细胞（4T1）上表现出令人前景的抗癌活性，在所测试条件下其效力与顺铂相当或超越顺铂。稳定的吲唑酸根桥联配合物2 对4T1癌细胞的细胞毒性效力高于配合物1，并且表现出抗迁移和抗增殖活性。JC-1染色实验表明，配合物2 破坏了线粒体膜电位，从而导致细胞死亡。

引言

金属药物已成为现代药物化学领域的重要研究焦点，在药物发现领域引起了广泛关注。这种关注主要归因于金属中心的存在，它可以强烈影响化合物的结构、电子和反应性，并提供优于纯有机分子的优势 [1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。顺铂、卡铂和奥沙利铂等小分子无机配合物是众所周知的用于治疗各种类型癌症的一线化疗药物。然而，尽管在临床上取得了成功，它们的临床应用往往受到选择差、严重副作用和耐药性发展的限制 [7]。这些缺点促使研究人员设计和开发具有改良性质的替代金属药物。在此背景下，铼已成为具有前景的治疗用金属。特别是，fac-[Re(CO)₃] 基配合物在药物化学领域作为多功能骨架引起了广泛关注。这种关注归因于其低自旋 d⁶ 电子构型、动力学惰性、高稳定性、合成容易且易于修饰以调节其生物效应 [8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。fac-[Re(CO)₃] 基配合物已通过不同于铂类药物的机制显示出对各种癌细胞的抗癌活性。已有大量研究针对非环状fac-[Re(CO)₃] 基配合物进行了开展，显示出对多种癌细胞系的有前景的结果 [10]、[11]、[12]、[13]、[14]。最近，对环状fac-[Re(CO)₃] 基配合物的抗癌性质研究也引起了关注。一些双核和三核环状体系被发现对不同癌细胞表现出显著的细胞毒性，然而，对环状铼三羰基核心配合物的研究仍然相当有限 [15]、[16]。由于抗癌药物对不同癌细胞具有选择性，合成环状配合物以探索其针对不同癌症类型的活性非常重要。此外，需要指出的是，除金属中心外，配体的选择也在这些配合物的细胞毒性行为中起着关键作用。

在各种类型的癌症中，乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因之一。需要新型配合物作为药物来治疗三阴性乳腺癌（TNBC），因为它表现出异常的侵袭性、高转移潜力、复发倾向、预后差和低生存率 [17]、[18]。4T1细胞系在遗传上与人类转移性三阴性乳腺癌细胞相似，其每年占乳腺癌病例的17%以上 [18]。迄今为止，仅有少数fac-[Re(CO)₃] 基环状配合物针对4T1细胞进行了研究，已报道的有效配合物针对该细胞系的IC??值（μM）在7 ± 0.57至23.01 ± 2.30的范围内 [16](b)、[16](c)。

我们推论，设计具有适当定位的氢键供体/受体的小型二维/三维配合物，可以产生能够嵌入DNA沟槽的分子，并通过非共价相互作用的累积网络实现稳定，从而导致癌细胞死亡。迄今为止，大多数用于研究抗癌性质的fac-[Re(CO)₃] 基非环状和环状配合物，均使用2,2'-联吡啶/1,10-邻菲啰啉/吡啶基作为主要的有机构建单元 [8]、[9]，而吡唑基配体则较少被探索。吡唑配体的使用有助于调节最终配合物的电子、空间和亲脂性，并可调至适用于生物活性 [19^a]。已有少数吡唑基铼(I)三羰基配合物被报道，显示出有前景的抗癌活性。L. V. Ramoba等人（2026年）研究了几种含吡唑的fac-[Re(CO)₃] 基非环状配合物作为潜在抗癌剂，发现其中一些对HeLa、CaSki、MCF-7和MDA-MB-231等细胞系高度有效 [19^b]。

本研究展示了一类新型小型多组分环状铼(I)配合物 fac-[{Re(CO)₃}₂(μ-OH)(μ-pz)(XyBim)]（1）和 fac-[{Re(CO)₃}₂(μ-OH)(μ-ind)(XyBim)]（2）的合成。配合物的合成通过一锅多组分溶剂热法实现，使用1,2-双((苯并咪唑-1-基)甲基)苯（XyBim）氮供体、吡唑（H-pz）/吲唑（H-ind）和 Re?(CO)??。这些新合成配合物的部分框架与羟基桥联和唑酸根桥联的双核铂配合物相似，后者已显示出强效的细胞毒性 [20b, 20d]。这种桥联方式在铼化学中相对未得到探索，但在铂配合物中已被广泛研究 [20]。由于这些结构相似性，这些配合物被研究了抗癌活性，本文报道的配合物2 在体外显示出对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的显著细胞毒性。合成的配合物1–2 通过ATR-IR、电喷雾电离（ESI）质谱分析、¹H NMR光谱和单晶X射线衍射（SC-XRD）分析进行了表征。细胞活力检测表明，本文报道的配合物2 在体外对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的细胞毒性高于配合物1。对配合物2 与4T1乳腺癌细胞的进一步研究揭示了其抗增殖和抗迁移特性。此外，JC-1染色实验表明，添加配合物2 会破坏癌细胞的线粒体膜电位。

章节片段

配合物1 和2 的合成

配合物 fac-[{Re(CO)₃}₂(μ-OH)(μ-pz)(bpz)]（1 和2）通过一锅多组分溶剂热法，将 Re?(CO)??、唑类配体（吡唑 = Hpz 用于1，吲唑 = Hind 用于2）、中性氮供体 XyBim 和未蒸馏的甲苯进行处理而合成（图1）。这些配合物在空气和水分中稳定，可溶于DMSO。配合物的ATR-IR光谱显示在2003–1845 cm^?1 区域有两个强C≡O伸缩振动带，这是 fac-[Re(CO)₃] 基团的特征峰（图）。

结论

两种新型具有羟基和唑酸根桥联的 fac-Re(CO)₃ 配合物通过配位驱动的一锅自组装法成功合成，并使用各种光谱和分析技术进行了表征。比较生物学研究表明，配合物2 相对于配合物1 和顺铂表现出显著增强的细胞毒性，这由MTT检测所证实。此外，吲唑酸根基配合物2 与4T1癌细胞的进一步研究揭示了其

材料与方法

Re?(CO)??、吡唑（H-pz）、吲唑（H-ind）、1,2-双(溴甲基)苯、NaOH、四丁基溴化铵（TBAB）和甲苯均为商品，直接使用。1,2-双((苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯（XyBim）使用已知方法制备 [26]。ATR-IR光谱在Nicolet iS5红外分光光度计上记录。NMR光谱在Bruker Avance III 500 MHz光谱仪上记录。ESI-MS光谱在Bruker maXis质谱仪上记录。单晶

资助来源

资助 IITH/BME/SOCH3。

未引用参考文献

[19]

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争经济利益或个人关系。

致谢

感谢海得拉巴大学和海得拉巴理工学院（资助IITH/BME/SOCH3）提供的财政支持。

Upasana Phukon|Chandra Lekha Putta|Sajmina Khatun|Bhaskaran Shankar|Moon Kedia|Aravind Kumar Rengan|Malaichamy Sathiyendiran

海得拉巴大学化学学院，印度海得拉巴