支持有效辐射肿瘤学学习健康系统的基础设施工具

《Journal of Hypertension》：Infrastructure tools to support an effective Radiation Oncology Learning Health System

　　

1 背景与意义

过去三十年间，人们越来越关注构建学习型组织，以应对当今社会面临的最紧迫的商业、社会和经济问题，解决复杂的挑战。1 在医疗健康领域，美国国家医学院（National Academy of Medicine）提出了学习型健康系统（LHS）的概念，即科学、激励、文化和信息化相互协同，以实现持续创新，并将新知识的捕获与发现作为循证医学实践不可或缺的一部分。2 目前对随机对照临床试验的依赖已不再充分，且在未来可能不再适用，因为这类试验耗时过长、成本过高，且普遍存在推广性方面的疑问——这些试验仅在受控环境下创造科学证据，涉及的受试患者样本比例极低（<3%）。卫生保健研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality）也在积极推动LHS的发展，将其作为医疗组织实现变革性变革、提升医疗质量与价值的一项关键策略。大型医疗体系已开始认识到需要构建能够支持持续学习与改进的基础设施，以改善患者护理并提供关键的人群健康解决方案。3 在LHS中，数据采集应来自多种来源，如电子健康记录（EHR）、治疗交付记录、影像记录、患者生成数据记录以及行政与理赔数据，从而使得聚合后的数据可被分析以生成新的洞察与知识，用于改善患者护理和疗效。

然而，利用现有常规临床实践中使用的基础设施工具将医疗领域转化为LHS的尝试尚不多见。5, 6 虽然已有部分实际实施的案例出现，但总体而言，这些概念在文献中大多仅作为概念性想法和策略被讨论。若要有效实施放疗科LHS，必须解决以下几个数据组织与管理挑战：

**数据整合：** 放疗科数据来自多种来源，包括EHR、影像系统、治疗计划系统（TPS）和临床试验。由于数据格式、术语和存储系统的差异，将这些数据整合到单一数据仓库中极具挑战。不同临床医生和研究人员在描述放疗科数据时使用术语的方式存在显著语义异质性。例如，不同机构可能使用不同的代码或术语来描述同一病症或治疗方案。

**数据存储在异构数据库架构中：** 目前，EHR、TPS和治疗管理系统（TMS）数据分别存储在一组关系型数据库管理系统（RDMS）中，这些系统具有刚性的数据库结构、各异的数据架构，且可能包含大量非编码的文本数据。肿瘤登记系统也以其自定义的架构存储数据。尽管两个软件产品之间的关系型数据库中列名可能相同，但基于应用场景的语义含义可能完全不同。由于存储数据的刚性结构，修改数据库架构需要大量的编程工作和代码变更，通常建议在添加新的列定义时弃用旧表并构建新表。

**基于就诊记录的片段式关联：** 片段式关联记录是指将患者多次就诊或不同治疗阶段的数据整合为一份完整的综合记录的过程。该记录包含患者的病史、诊断、治疗计划及疗效等信息，可用于改善医疗交付、研究和教育。然而，由于这些数据源缺乏统一的数据存储标准，基于患者就诊历史将多个数据源进行关联极具挑战。

**基于语义构建数据查询工具：** 由于数据目前存储于多个RDMS中，且其特定目的在于满足患者护理操作方面的需求，因此从这些数据中提取通用语义含义非常困难。医疗数据中的通用语义通常通过使用标准化的词表和定义概念及其之间关系的本体论来实现。基于语义开发数据查询工具需要同时在放疗科技术层面和领域特定方面具备高度专业 expertise。此外，执行复杂的数据查询（包括树形查询、递归查询和派生数据查询）需要在RDMS中进行多次表连接操作，而这是一种计算成本高昂的操作。

当我们正处于生物医学人工智能（AI）革命的前沿，先进的机器学习方法快速发展并能够分析复杂数据集的同时，迫切需要一个可扩展的智能基础设施来支持这些方法。放疗科是技术最先进的医学专科之一，拥有长期电子数据生成历史（如放射治疗模拟、治疗计划等），并且这些数据都是为每位个体患者建模的。在常规临床实践、剂量学和治疗交付过程中捕获的大量患者特异性真实世界数据，使得该领域非常适合快速学习。4 可以通过LHS应用快速学习概念，从而有可能改善患者疗效、优化医疗交付、降低成本，并从真实世界的临床和剂量学数据中生成新知识。

放疗科的几个研究小组，包括密歇根大学、MD安德森癌症中心和约翰·霍普金斯大学，已开发了具有特定目标的数据采集平台。5 这些平台，如密歇根大学的M-ROAR平台6、MD Anderson的医院级电子数据采集平台7以及约翰·霍普金斯大学的Oncospace项目8，已被部署用于收集和评估实践模式、进行疗效分析，并捕获放疗特异性数据，包括剂量分布、危及器官（OAR）信息、影像和疗效数据。尽管这些平台服务于特定目的，但它们依赖基于关系型数据库的系统，未采用标准本体论驱动的数据定义。然而，基于知识图谱的系统相较于这些基于关系型数据库的系统具有显著优势。知识图谱系统通过捕获实体之间复杂的关系、层次结构和语义连接，提供了更加整合和全面的数据表示方式。它们利用本体论，即定义标准化、结构化知识的框架，使数据能够被整体性理解，并支持高级查询和分析功能。此外，知识图谱系统通过采用标准本体论促进数据互操作性和整合，有利于不同研究小组和机构之间的协作与数据共享。

在本文中，我们通过详细描述用于设计一个基于知识图谱方法的LHS的技术特征和基础设施，为推进LHS科学发展做出贡献。本文还描述了我们在构建此类系统时所面临的挑战，特别是在构建知识图谱的背景下。我们工作的主要贡献如下：

- 概述了放疗科中数据来源（EHR、TPS、治疗管理系统）以及如何从这些来源在统一数据库中收集数据的机制。
- 将收集的数据映射到标准化的术语和数据字典，以实现一致性和互操作性。本文描述了在数据执行提取、转换和加载（ETL）流程前用于数据清洗、一致性检查和格式化的处理层。
- 将现有NCI术语表（NCI Thesaurus）和SNOMED术语中的概念、类和关系添加到已发表的放疗科本体论（ROO）中，以填补LHS中缺失的关键元素空白。
- 展示了一个知识图谱可视化模型，通过节点和关系展示数据的实用性，便于临床研究人员理解。
- 开发了一种基于本体论的关键词搜索工具，利用语义含义和关系在RDF知识图谱中搜索相似患者。
- 通过描述一种促进数据整合、标准化和利用的LHS基础设施，为放疗科领域做出有价值的贡献，以改善患者护理和疗效。

2 材料与方法

2.1 从放疗科多个源系统中收集数据

EHR在患者临床管理中的采用在医疗领域迅速增加，但EHR数据在临床研究中的应用却相对滞后。利用EHR中可获得的患者特异性临床数据有潜力加速学习，并在比较有效性研究、临床试验队列匹配筛选和质量指标分析等多个关键研究主题中创造价值。9, 10 然而，由于EHR从未经为研究目的设计，因此在研究中使用EHR数据存在固有的缺乏兴趣的问题。现代EHR技术已优化用于捕捉临床记录保存、日程安排、医嘱处理和从外部来源（如实验室、诊断影像）捕捉数据以及捕获就诊信息用于计费等方面的健康细节。11 在常规临床护理中收集的许多数据元素对肿瘤科护理至关重要，但并未作为结构化数据元素收集，也未像临床试验那样以同等严格程度进行定义。12, 13

鉴于以上EHR数据面临的诸多挑战，我们设计并开发了一款名为健康信息网关交换系统（Health Information Gateway Exchange, HINGE）的临床软件。HINGE是一个基于网络的电子结构化数据采集系统，采用基于快速互操作医疗资源（FHIR）的HL7标准电子数据共享接口，其特定目标是从EHR中收集准确、全面和结构化的数据。14 FHIR是由标准开发组织HL7推出的先进互操作性标准。FHIR基于先前的HL7标准（第1版和第2版），提供表示状态转移（REST）架构，以及可扩展标记语言（XML）和JavaScript对象表示法（JSON）格式的应用程序编程接口（API）。此外，近期监管和法律层面的变化也积极推动在医疗系统互操作性和互连中使用FHIR标准。16 HINGE已采用FHIR接口与EHR进行对接，以获取所需的患者详细信息，如人口统计学信息、过敏清单、当前处方药物、生命体征、实验室检查结果、手术、放射学、病理报告、当前诊断、转诊、就诊和生存信息。我们在先前的出版物中已描述了HINGE的设计和实现。15 简言之，HINGE旨在自动捕获和抽象接受放疗的癌症患者的临床、治疗计划和治疗交付数据。该系统使用基于疾病部位的"智能"模板，以方便医生和临床工作人员输入相关的临床信息。该软件对提取的数据进行处理以进行质量和疗效评估，使用由放疗科各领域专家定义的、基于疾病部位的标准化的临床和剂量学质量指标。该系统通过接口和云服务无缝连接本地IT/医疗基础设施，并提供工具以评估放疗科实践和疗效的差异并确定每位医疗提供者提供的放疗质量差距。

我们创建了一条从HINGE导出的JSON格式离散数据的管道。这些数据随后被输入提取、转换和加载（ETL）处理器。数据管道的概述如图1所示。ETL是一个三步过程：首先提取数据，然后进行转换（清洗、格式化），最后加载到输出RO-临床数据仓库（RO-CDW）库中。由于HINGE模板并非作为病例报告表使用，而是基于操作数据结构进行格式化，因此在基本数据预处理过程中进行了数据清洗，包括清理、检查数据集中的冗余、忽略空值，并确保每个数据元素在数据集中都具有相应的支持数据元素。由于存在多种类型的数据集，每种数据集都需要不同类型的清洗。因此，已准备了多个数据清洗脚本。以下概述了一些使用清洗脚本执行的检查：

**数据类型验证：** 我们验证了列值是否具有正确的数据类型（如整数、字符串、浮点数）。例如，患者记录中的"体力状况值"列应为整数值。

**跨字段一致性检查：** 某些字段需要其他列值来验证其内容。例如，"放疗治疗开始日期"不应早于"诊断日期"。我们进行了跨字段验证检查以确保满足这些条件。

**必填项检查：** 输入数据文件中的某些列不能为空，例如数据集中的"患者编号"和"放疗疗程ID"。

我们对数据执行了强制字段检查，以确保这些字段被正确填写。范围验证：该检查确保值落在可接受的范围内。例如，"婚姻状况"列应包含1到9之间的值。格式检查：我们验证了数据值的格式，以确保它们与预期的年-月-日（YYYYMMDD）格式一致。

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图1
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收集临床数据并汇入RO临床数据仓库数据库（RO-CDW）的数据管道概述。作为该管道的一部分，我们在电子健康记录（EHR）系统与HINGE数据库之间建立了HL7/FHIR接口，以从患者病历中收集相关信息。这些数据存储在HINGE数据库中，并用于自动填充疾病部位特定的智能模板，这些模板描绘了从初次咨询到随访治疗的临床工作流程。医护人员在常规临床诊疗过程中，会在这些模板中记录其临床评估。一旦模板由医护人员在HINGE中完成并签署，数据将以JSON格式导出，并通过ETL流程，我们可以将数据加载到我们的RO临床数据仓库关系型SQL数据库中。此外，我们还使用SQL存储过程从Varian Aria数据表中提取、转换和加载数据，并将剂量学DVH曲线提取到我们的RO-CDW中。

此步骤的主要目的是确保数据集在加载到RO-CDW时具有高质量和高保真度。在数据加载过程中，我们编写了SQL和.NET脚本，将数据转换为与RO-CDW兼容的模式结构，并加载到Microsoft SQL Server 2016数据库中。当数据填充完毕后，为每个数据表条目分配唯一标识符，并在各表之间保持相互关系，以便研究者可以使用查询工具查询和检索数据、识别患者队列并分析数据。

我们部署了一个免费、开源且轻量级的DICOM服务器Orthanc，用于从任何商业治疗计划系统（TPS）中收集DICOM-RT数据集。Orthanc是一个简单但功能强大的独立DICOM服务器，旨在支持研究和DICOM数据集的查询/检索功能。Orthanc提供了一个RESTful API，使得可以使用任何计算机语言进行编程，其中存储在数据集中的DICOM标签可以以JSON格式下载。我们使用Python插件连接到Orthanc数据库，从DICOM-RT文件中提取相关的标签数据。Orthanc能够通过DICOM DIMSE C-STORE协议与Varian Eclipse计划系统无缝连接。由于该TPS符合"整合医疗健康企业——放射肿瘤学"（IHE-RO）规范中列出的规范，DICOM-RT数据集包含了提取数据所需的所有相关标签。检查患者DICOM-RT数据的主要挑战之一是缺乏标准化的危及器官（OAR）和目标名称，以及剂量-体积直方图指标的歧义，以及跨多种治疗技术提到的多个处方剂量。为克服这些挑战，AAPM TG 263项目发布了关于OAR和目标命名的建议。ETL用户界面部署了这种标准化命名法，并要求数据导入人员将认定的OAR与相应的标准OAR和目标名称进行匹配。此外，该程序还通过自动重标注流程（利用我们已发表的技术，包括OAR标签、放射组学特征和几何信息）建议匹配名称。我们发现，这些自动方法对标准前列腺和肺部结构类型提供了可接受的准确度。为了从DICOM-RT剂量和结构集文件中收集剂量体积直方图数据，我们部署了DICOM-RT剂量学解析软件。如果TPS导出的DICOM-RT剂量文件包含DVH信息，我们则直接利用该信息；然而，如果文件缺乏此信息，我们则使用剂量学解析软件从剂量和结构集体积信息中计算DVH值。

2.2 数据映射至标准化术语、数据字典及语义网技术的应用

为使数据具有互操作性、可在单一医院环境之外共享，并能满足生命健康科学（LHS）的各种需求，使用标准化术语和数据字典是关键要求。具体而言，临床数据的转换应遵循FAIR（可发现、可访问、可互操作和可重用）原则。本体论描述了类的领域，被定义为知识表示的概念模型。本体论和语义网技术的应用在以FAIR原则转化医疗数据方面发挥着关键作用。本体论的使用使得不同系统在多个临床领域之间能够共享信息。本体论作为标准化数据字典和术语之上的一个层次，在其中建立了唯一实体之间的显式关系，即谓词。本体论为数据源中使用的临床概念提供形式化定义，并将不同数据源的词汇和术语之间的关系中的隐含含义显式化。例如，可以确定不同临床数据库中发现的两个类和数据项是否等价，或者其中一个是否是另一个的子集。只有在基于本体论概念的数据映射下，才能实现语义级别的信息提取和查询。

在互联网上查找新信息的一种快捷方式是使用搜索引擎，例如Google。这些搜索引擎返回的是一系列建议网页列表，其中缺乏上下文和语义，需要人类解读才能找到有用的信息。语义网是一项核心技术，用于在网络上组织和搜索特定的上下文信息。语义网也被称为Web 3.0，是通过一组W3C数据标准对当前万维网（WWW）的扩展，其目标是使互联网数据可由机器读取而非仅由人类读取。为了便于计算机自动处理信息，语义网扩展使数据（文本、图像元数据、视频等）能够以定义明确的数据结构和术语来表示。为便于数据中编码语义，使用了资源描述框架（RDF）、Web本体语言（OWL）以及SPARQL协议和RDF查询语言等网络技术。RDF是网络上数据共享的标准。

我们利用了一个已有的本体论——放射肿瘤学本体论（ROO），该本体论可在NCBO Bioportal网站上获取。ROO的主要作用是广泛覆盖放射肿瘤学领域中使用的主要概念。ROO目前包含1183个类和211个谓词，用于建立这些类之间的关系。在检查该本体论后，我们注意到其类和属性的集合缺少一些关键的临床要素，如吸烟史、CTCAE v5毒性评分、诊断程序（如Gleason评分）、PSA水平、患者报告结局度量、KPS体力状态评分以及放射治疗方式。我们使用本体论编辑器工具Protégé在更新的本体论文件中添加这些关键类和属性。我们复用了其他已发表本体论中的条目，如美国国家癌症研究所词表（NCIT）、国际疾病分类第10版（ICD-10）和Dbpedia本体论。我们在ROO中添加了216个类（类别定义见表1）和19个谓词元素。NCI词表（NCIT）包含超过100,000个术语，涵盖广泛的癌症术语以及与外部术语的映射。NCIT是美国国家癌症研究所企业词汇服务（EVS）的产品，其词汇包含关于癌症的公共信息、定义、同义词，以及关于近一万种癌症和相关疾病、一万七千种单一药物及相关物质以及其他与癌症相关主题的信息。在我们的工作中使用的高层次数据类别、元素和代码列表包含在附录中（附录A2）。

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表1 添加到放射肿瘤学本体论（ROO）中的附加类，并用于与我们的数据集进行映射。
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为了使用并验证所定义的本体论，我们将存放在临床数据仓库关系数据库中的数据与本体论中列出的概念和关系进行了映射。该映射过程将SQL关系数据库的每个组件（列标题、值）与其在本体论中对应的临床概念（类、关系和属性）相关联。为了执行映射，分析SQL数据库表并将其与本体论中的相关概念和属性进行匹配。这可以通过识别最能代表SQL关系数据库中数据元素的合适类和关系来实现。例如，如果SQL关系表提供关于患者吸烟史的信息，映射过程将识别本体论中表示吸烟史的对应类或属性。使用D2RQ映射脚本在关系数据库的表列与本体论实体之间建立了对应关系。图2展示了该映射脚本的一个示例。通过D2RQ映射脚本，关系数据库模式中的各个表列被映射到基于RDF的本体论编码。该映射脚本由D2RQ平台执行，该平台连接到SQL数据库，读取模式，执行映射，并以turtle语法生成输出文件。每个SQL表列名通过d2rq:ClassMap命令映射到其对应的类。这些类也被映射到现有的基于本体论的概念编码，例如用于T1分期的NCIT:C48720。为了定义两个类之间的关系，使用d2rq:refersToClassMap命令。不同类的属性使用d2rq:PropertyBridge命令定义。为每个实体使用唯一资源标识符（URI），以启用数据的机器可读性并与其他RDF数据库进行链接。映射过程针对所使用的本体论的结构和内容（在本例中为ROO）具有特异性，它依赖于本体论中定义的类、属性和关系来建立SQL表输入数据与本体论术语之间的映射。虽然映射过程针对已发表的本体论具有特异性，但它可能可以推广到使用相似本体论的其他诊所或医疗环境。这种通用性取决于所使用的本体论与其他诊所采用的术语和概念之间的相似度和重叠程度。如果本体论具有相似的结构并涵盖相似的临床领域，则映射过程可以经过适当调整应用于目标诊所，以适应其使用的特定术语和概念。

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图2
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关系型RO-CDW数据库与基于所定义本体论的层次化图结构之间的数据映射概述。上方的矩形框展示了本体论中各类的示例及其关系，包括NCI词表和ICD-10代码。下方的矩形框显示关系数据库表，上下矩形框之间的实线箭头表示数据映射。

2.3 数据导入基于知识的图数据库

D2RQ映射步骤的输出文件采用简洁RDF三元语言（turtle）语法。该语法用于表示语义三元组中的数据，三元组由主语、谓语和宾语组成。三元组中的每一项都以Web URI表示。为了从这种格式的数据集中搜索数据，数据集被导入RDF知识图谱数据库中。RDF数据库，也称为三元存储（Triplestore），是一种存储RDF三元组的图数据库类型。关于主体的知识以由主语、谓语和宾语组成的三元组格式表示。RDF知识图谱也可以被定义为有标记的多重有向图，由一组节点（可以是URI或包含原始数据的字面量）以及这些节点之间的边（表示谓词）组成。用于访问数据的语言称为SPARQL——RDF查询语言。它包含作为数据库模式模型的本体论。虽然SPARQL采用了SQL查询语言的多种结构，但SPARQL在RDF图谱上使用基于导航的方法来查询数据，这与关系数据库中采用的基于表连接的存储和检索方法有很大不同。

在我们的研究中，我们使用 Ontotext GraphDB 软件[31] 作为 RDF 存储和 SPARQL 端点。

2.4 基于本体的关键词搜索工具

在医疗健康领域，医疗提供者通常使用不同的医学术语来指代同一临床概念，这是常见做法。例如，当用户搜索发生过"心肌梗死"的患者记录时，除了进行文本词搜索外，还应该搜索同义概念，如"急性心肌梗死"、"急性冠脉综合征"等。NCI Thesaurus 等本体已为每个临床概念列出了同义术语。为了提供一种有效的图数据库搜索方法，我们构建了一个基于本体的关键词搜索引擎，该引擎采用基于同义词的术语匹配方法。使用基于本体的术语搜索的另一个优势体现在利用类的父子关系上。本体在本质上是层次化的，其术语在层次结构中通常构成有向无环图（DAG）。例如，如果我们搜索数据库中临床分期为 T1 的患者，匹配的患者列表将仅包含在图数据库中具有 T1 分期 NCI Thesaurus 编码（NCIT: C48720）的患者。这些匹配患者不会返回任何具有 T1a、T1b、T1c 子类别（它们是父级 T1 分期类的子类别）的患者。我们构建了该搜索引擎，可以在任何临床术语及其匹配患者记录上进行搜索，并且基于父类和子类的匹配都被抽象化。该搜索引擎使用的方法如下。当用户想使用本体查询基于图的医疗记录时，唯一必要的输入是临床查询术语（q-terms）以及一个指示，即是否也应该在检索患者记录时考虑同义词。用户可以选择指定多个级别的子类搜索和要包含在搜索参数中的父类。随后软件将通过 REST API 连接到 Bioportal 数据库，执行搜索以收集 q-terms 和程序中所指定选项的匹配类。使用匹配类列表，生成并执行一个基于 SPARQL 的查询，在我们的患者图数据库上运行，并返回匹配的患者列表以及基于 q-terms 的临床属性给用户。

为了基于搜索参数找到具有相似（而非相同）属性的患者，我们设计了一种患者相似性搜索方法。基于匹配的知识图谱属性识别相似患者所采用的方法，包括对每个患者的个体知识图谱进行广度优先搜索随机游走，从而创建文本语料库。此过程使我们能够探索图结构并提取分析所需的信息。在每个患者的知识图谱中，文本语料库中提取了大约 18 至 25 个分类特征。需要指出的是，从每个患者提取的特征数量可能会有所不同，这取决于可用数据和患者资料的复杂性。这些特征包括诊断、TNM 分期、组织学、吸烟状况、体力状况、病理学细节、放射治疗方式、技术和毒性分级。随后使用该文本语料库创建词嵌入（word embeddings），之后可用于基于相似度和距离度量搜索相似患者。我们使用了四种向量嵌入模型，即 Word2Vec[32]、Doc2Vec[33]、GloVe[34] 和 FastText[35] 进行训练并生成向量嵌入。词嵌入模型的输出是向量，训练词典中每个词对应一个向量，能有效捕捉词与词之间的关系。这些词嵌入模型的架构基于一个单层隐藏层神经网络。这些模型的描述见附录 A1。用于训练的文本语料库来自 Bioportal 网站，涵盖 NCIT、ICD 和 SNOMED 代码，以及类定义文本、同义词、下位词、父类和兄弟类。我们通过 API 调用从 Bioportal 网站抓取了 139,916 个类，并使用该数据集训练词嵌入模型。通过纳入这一多样化且全面的数据集，我们旨在捕捉与医学领域相关的语义关系和上下文信息。训练过程使用 CPU 硬件对训练数据集进行了总计 100 个 epoch 的迭代。在训练期间，模型学习了文本语料库中的潜在模式和语义关联，从而能够生成有意义、用于单个词、短语或文档的向量表示。模型训练完成后，我们利用这些模型为先前获得的个体患者文本语料库生成向量嵌入。这些嵌入作为患者数据的数值表示，捕捉了患者特定文本语料库中包含的语义和上下文信息。使用余弦相似度、欧几里得距离、曼哈顿距离和闵可夫斯基距离度量来衡量匹配患者与所有患者特征向量之间的距离。图 3 显示了软件系统的设计架构。该搜索引擎的主要目的是为用户提供一个简单的界面以搜索患者记录。

【图 3】基于本体的关键词搜索系统的设计架构。当用户想查询患者图数据库以检索匹配记录时，唯一必要的输入是医学术语（q-terms）以及一个指示，即是否在搜索中包含任何同义词、父类或子类术语类。软件查询 Bioportal API 并检索所有与 q-terms 匹配的 NCIT、SNOMED、ICD-10 类。然后生成并在图数据库的 SPARQL 端点上执行 SPARQL 查询，将显示匹配患者记录及其对应数据字段的结果给用户。我们的架构包括对个体患者图进行广度优先搜索以生成文本语料库，并使用词嵌入模型生成特征向量以识别相似患者群体。

3 结果

3.1 数据映射到本体

为了测试数据管线和基础设施，我们使用了我们的临床数据库，其中包含 1660 例患者的临床和剂量学记录。这些记录来自接受放射治疗的前列腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者。在我们为这些患者存储的 RO-CDW 数据库中，共有 35,303 个临床数据和 12,565 个基于 DVH 的数据元素。所有这些数据元素均使用 D2RQ 映射语言映射到本体上，最终生成 504,180 个 RDF 元组。除原始数据外，这些元组还定义了数据集中各种已定义类之间的相互关系。图 4 展示了输出 RDF 元组文件的示例，显示了患者记录与诊断、TNM 分期等的关系。输出 RDF 文件中所有实体和谓词都有 URI，这些 URI 可作为链接，供计算机程序或人类获取更多关于实体或类的信息。例如，RDF 查看器可以解析地址 http://purl.obolibrary.org/obo/NCIT_48720 以获取有关 T 分期的详情，如概念定义、同义词、与其他概念和类的关系等。我们成功实现了临床数据库中的记录与 RDF 元组之间 94.19% 的映射完整度。在验证过程中，我们识别出关系型数据库中存储的数据存在若干歧义或不一致之处，例如使用了 ECOG 量表进行体力状况评估但未提供 ECOG 体力状况评分、有 T 分期记录但淋巴结和转移分期缺失、以及处方剂量信息中缺失照射分数等。为保持数据的完整性和准确性，D2RQ 映射脚本被设计为在数据缺失或不完整或信息有歧义时丢弃这些值。此外，验证过程还仔细检查了数据集中已定义类之间的相互关系。我们核实了 RDF 元组中实体之间的关系和关联准确地反映了原始临床数据中的关系。在此分析中发现的任何差异或不一致均已识别并加以解决，以确保映射数据的保真度。为评估映射过程的准确性，我们对一部分 RDF 元组进行了人工抽查。这涉及随机选取 RDF 元组样本并将其映射值与原始数据源进行比较。通过这些抽查，我们确保映射过程准确表示并保留了临床和剂量学数据在转换为 RDF 元组过程中的信息。总体而言，验证过程提供了保证，确认管线有效地将存储在 RO-CDW 数据库中的临床和剂量学数据转换为 RDF 元组，同时保留了原始数据的完整性、准确性和关系。

【图 4】输出 RDF 元组文件的示例。

3.2 数据在本体基础上的图形格式可视化

基于本体的可视化在帮助用户理解数据结构以及使用数据集及其应用方面发挥着关键作用。当用于探索或验证诸如本体等复杂且庞大的数据集合时，这具有极大的潜在价值。我们使用了 Allegrograph Gruff 工具包[36]，它使用户能够创建可视化知识图谱，以整洁的图形用户界面显示数据关系。Gruff 工具包使用简单的 SPARQL 查询来收集数据，用于以节点和边渲染图。这些可视化很有用，因为它们通过即时展示类与概念之间的相关关系、隐藏模式以及数据对结果的意义，增强了用户对数据的理解。图 5 和图 6 展示了一位前列腺癌和非小细胞肺癌患者基于图的可视化示例。这里所有节点代表概念和类，边代表这些概念之间的关系。图中所有节点都有唯一的资源标识符（URI），这些 URI 可作为 Web 链接供计算机程序或人类获取更多关于实体或类的信息。图可视化中节点的颜色基于节点类型，并且每个节点都具有固有的属性，包括唯一的系统代码（如 NCIT 代码或 ICD 代码等）、同义术语、定义、值类型（字符串、整数、浮点数等）。连接节点的边被定义为属性，并作为谓词存储在本体数据文件中。使用这些谓词可使计算机程序有效地找到查询的节点及其相互关系。每个属性都使用 URI 定义，可用于获取更多关于关系定义的详细信息。图 5 和图 6 的左面板显示了连接图中节点的各种属性类型或关系类型。使用 SPARQL 语言和 Gruff 可视化工具，用户可以在不了解关系型数据库结构或架构的情况下查询数据，因为这些 SPARQL 查询基于 NCI 术语集、Units 本体和 ICD-10 本体中定义的通用发布类。

【图 5】基于本体的前列腺癌患者记录的图结构示例。图中的每个节点都是代表对象或概念的实体，具有唯一标识符，并可具有属性以及与图中其他节点的关系。这些节点由表示信息之间关系的有向边连接，例如诊断节点与放射治疗节点之间的关系。类似地，从诊断节点到毒性节点的边，以及进一步到具体 CTCAE 毒性类的边，表明患者在接受放射治疗后被评估了不良反应。该示例中使用的本体中的不同边缘关系类型列在图的左面板上。右面板显示了示例中使用的不同节点类型。

【图 6】基于本体的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的图结构示例。其结构与之前前列腺癌的示例相似，但内容涉及 NSCLC。

右侧面板中高亮的绿色和青色节点表示使用NCIT（国家癌症研究所术语集）类来表示标准术语，用于定义图中每个节点存在的上下文。为了简化可视化，本示例未显示NCIT代码和URI。最后，这些SPARQL查询可以通过REST API与Python和R等常用编程语言结合使用。我们还通过对比SPARQL查询结果与CDW数据库中SQL查询的结果，验证了映射的准确性。我们的分析发现，两种查询技术所产生的数据没有任何差异。使用SPARQL方法的主要优势是，基于本体中定义的通用概念，无需事先了解原始数据结构即可查询数据。此外，RDF图数据库可以无缝集成来自多个数据源的数据，而无需使用复杂的数据匹配技术和架构修改——这是当前关系型数据库所必需的。但前提是，存储在RDF图数据库中的所有数据都必须引用常用本体中已发布的代码。

3.3 使用基于本体的关键词搜索数据

为了有效地从RDF图数据库中搜索离散数据，我们构建了一个基于本体关键词搜索的Web工具。该工具的公开网站地址为https://hinge‐ontology‐search.anvil.app。在这里，我们可以基于关键词（q-项）搜索数据库。该工具通过REST API连接BioPortal，查找匹配的类或概念，并渲染结果，包括类名称、NCIT代码和定义。我们专门使用NCI术语集本体进行查询，该本体大小为112 MB，包含约64000个术语。该搜索工具可以基于同义词术语查询查找类，即将q-项与类中列出的同义词术语进行匹配（图7a）。该工具具有搜索匹配q-项类的子类和父类的功能。带有子类搜索功能的Web工具截图见图7b。用户还可以指定搜索层级，该层级指示返回的类是否应包括子类的子类。在图7b的示例中，我们展示了用于搜索"疲劳"的q-项，同时包含一级子类，返回的类包括基于CTCAE的疲劳类以及1级、2级、3级疲劳类。一旦工具找到所有用于搜索的类，它就会在RDF图数据库中搜索与这些类匹配的患者病例。匹配的患者列表（包括患者图中找到的类）会显示给用户。对于最终用户而言，该工具非常便捷，可以抽象出在其记录中具有特定类或概念的患者队列，而无需用户学习和实现复杂的SPARQL查询语言。根据我们的评估，如果查询中有不到五个子类，则获取结果的平均时间不到每个q-项5秒。最大耗时为11秒，对应于拥有16个子类的q-项。

图7 基于本体的关键词搜索门户截图。（a）使用两个q-项进行搜索，返回来自BioPortal的匹配类定义以及来自RDF图数据库的相应患者记录。（b）在匹配的q-项类上执行包含一级子类的搜索。返回结果显示匹配类、带有疲劳CTCAE分级的子类以及来自RDF图数据库的匹配患者记录。

为了评估基于患者相似性的词嵌入模型，我们使用t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）技术和聚类分析（预定聚类数设为五，基于患者队列的诊断组）来评估特征嵌入向量产生的质量。我们的主要目标是确定同一诊断组中处于同一聚类内的患者数据之间的相似性。该方法可以揭示特征向量编码的局部和全局特征，因此可用于可视化数据中的聚类。我们将t-SNE应用于通过四种词嵌入模型产生的全部1660个患者特征向量。t-SNE图见图8，疾病数据点可以被分为五个聚类，分离度和重叠程度各不相同。使用不同嵌入模型分析患者相似性揭示了有趣的模式。Word2Vec模型显示出最高的平均余弦相似度0.902，表明五个诊断组内患者嵌入之间的相似性相对较高。相比之下，Doc2Vec模型表现出较低的平均余弦相似度0.637。GloVe模型显示出中等的平均余弦相似度0.801，而FastText模型达到了相似的水平0.855。关于距离度量，GloVe模型显示出较低的平均欧几里得距离和曼哈顿距离，表明该模型产生的患者嵌入更为紧凑且距离更近。相反，Doc2Vec、Word2Vec和FastText模型产生了较高的平均距离，表明患者嵌入之间存在更大的变化和分散性。这些发现为不同嵌入模型在捕获患者相似性方面的性能提供了有价值的见解，有助于改善临床领域的理解和决策。

图8（a）由Word2Vec、Doc2Vec、GloVe和FastText产生的注释嵌入，使用t-SNE技术将嵌入投影降至3维的2D图像。每个点表示一名患者，点的颜色表示基于诊断聚类的患者队列。良好的可视化结果是相同颜色的点彼此靠近。（b）用于衡量患者相似性的评估指标结果。Word2Vec模型具有最佳余弦相似度，GloVe模型具有最佳欧几里得距离、曼哈顿距离和闵可夫斯基距离，表明该模型产生的患者嵌入更为紧凑且距离更近。

4 讨论

尽管有许多重要的临床和影像数据库可用，如TCIA、TCGA和NIH数据共同体，但临床数据科学研究人员在访问、解释、集成、分析和利用来自这些分散收集和孤立数据源的异构数据和知识语义含义方面仍然面临严峻的技术挑战。这些任务对大多数临床数据科学研究人员构成了巨大挑战。即使数据可用且可访问，由于数据源中数据格式、语法、符号和架构的不一致性，清理这些数据的任务仍然十分艰巨。这严重阻碍了对这些数据源中存储的数据和固有知识的利用。这要求研究人员学习多种软件系统、配置和访问要求，导致科学研究的时间和复杂度显著增加。

放射肿瘤学中稳健的学习型健康系统需要全面的临床和剂量学数据。此外，先进的机器学习和人工智能模型需要高保真度和高可信度的数据来提高模型性能。能够提供多数据源数据并支持这些模型的可扩展智能基础设施尚未普及。需要基础设施来提供集成解决方案，从多个来源捕获数据，然后将数据结构化为具有语义互连实体的知识库，以便在机器学习方法中无缝使用。使用此类基础设施解决方案将使研究人员能够同时从多个、异质的、多领域来源中挖掘新的关联，并收集相关知识，为临床提供者提供反馈，以便为患者获得更好的临床结果，实现个性化治疗，从而提高临床研究质量。表2提供了我们的基于知识图谱的本体特定搜索解决方案与传统关系数据库解决方案之间的一些比较指标。

表2 基于知识图谱的本体特定搜索解决方案与来自各种肿瘤学数据源的传统关系数据库解决方案之间的比较。

本体用于创建更稳健和互操作的学习型健康系统。将临床和剂量学数据转换为标准本体的根本优势在于，它使患者数据的传输、重用和共享成为可能，并实现与其他数据源的无缝集成。其最重要的优势是将数据转换为知识图谱。我们已经展示了使用本体将传统临床数据库架构转换为基于知识图谱的数据库的过程。与传统关系数据库相比，使用基于本体的图数据库的主要优势在于，传统关系数据库是为特定应用及其软件需求设计的，所存储的数据不利于临床研究。当数据结构、架构、数据类型未知时，这些数据库不适合从多个数据源收集数据。另一方面，基于本体的图数据库是无架构的，旨在存储具有定义明确的关系和基于通用定义概念定义的的大量数据，这使得任何临床研究人员都可以在不了解数据库中存储数据的内在结构和架构的情况下查询数据。本体结构使研究人员和临床医生查询数据更加直观，因为它匹配领域知识的逻辑结构。图中的每个数据节点都有一个唯一的URI，对于使用FAIR概念转换数据非常有用。FAIR准则通过为每个数据字段分配全局唯一且持久的标识符来确保数据和知识可发现。为了使数据可访问，这些数据几乎不需要预或后处理即可轻松共享。通过使用标准本体表示数据来实现互操作性，一旦数据与其他领域的数据进行共享和合并，就可以用于多种应用程序以造福患者护理。这些方法使得联邦查询成为可能，其中每家医院维护代表其特定放射肿瘤学数据的本地知识图谱，但可以安全地协作并从集体知识库中获取见解，而无需共享个别患者数据。联邦查询涉及制定标准化查询，可以同时跨多个本地知识图谱执行。这些查询利用基于本体的通用定义和一致的数据结构表示，从每家医院的知识图谱中检索相关信息。通过遵守通用本体术语和关系，联邦查询可以有效地集成来自多家医院的数据，促进跨机构分析和知识共享。使用人工智能和机器学习技术的传统方法无法解决数据共享和多系统、多机构间可解释性的问题。通过这种方法，医院可以利用联邦知识图谱中的集体智能来获取见解、识别模式并进行研究，而不会损害患者隐私和数据安全。此外，本体可用于增强数据分析，允许对数据进行更精确的查询和推理。例如，基于本体的查询可能检索出接受过某种类型放射治疗的所有患者，而基于本体的推理系统可能会推断出某种治疗计划参数或剂量约束对某种类型的癌症是禁忌的。

总体而言，本体和基于图的数据库的使用增加了放射肿瘤学领域临床和剂量学数据的语义互操作性。基础设施的整体架构如图9所示。该基础设施可以使用HINGE平台从电子病历系统中收集临床数据，使用基于FHIR的接口从RO治疗管理系统获取配送数据，并使用DICOM数据导出从RO治疗计划系统获取数据。所有这些数据都加载到一个公共关系数据库中，在其中执行基于本体和标准分类学定义的数据映射。映射后的数据被转换为RDF三元组格式并上传到基于RDF的图数据库中。基于本体的关键词搜索程序随后可用于根据任何关键词查询RDF图数据库。

该软件可以根据搜索关键词的同义词和下位词匹配患者记录，并提供完全匹配的患者记录列表以及临床记录中具有相似属性的患者列表。我们还使用四种不同的嵌入模型分析了患者相似性，其中Word2Vec模型达到了最高的平均余弦相似度，表明患者嵌入向量之间具有更高水平的相似性。这表明Word2Vec模型能够很好地捕获语义关系，从而生成更具可比性的患者表示。在考察距离度量时，GloVe模型表现突出，其平均欧几里得距离和曼哈顿距离更低。这表明由GloVe模型生成的患者嵌入更加紧凑，彼此间的距离更近，意味着相似患者的分布更加聚集。选择哪个模型更适合特定应用取决于具体的需求和优先级。如果捕获语义关系和识别具有相似属性的患者至关重要，则Word2Vec模型可能更为合适。相反，如果紧凑性和相似患者的聚类是首要考虑因素，则GloVe模型可能更受青睐。这些发现为不同模型的性能和特性提供了有价值的见解，使研究人员和实践者能够针对具体需求做出明智的模型选择决策。我们设计的搜索工具对于队列识别非常有用，并且可以潜在地用于识别患者及其固有数据，以进行质量措施分析、比较效果研究、持续质量改进，以及最重要的是直接支持流式临床数据机器学习模型的使用、训练和评估。在未来，我们计划通过测量本体规模增大和数据库中患者数量增加时的性能来测试该工具的可扩展性。这一测试有助于确定该工具是否能够处理大规模数据集和本体。我们还计划进行交叉验证测试，以提供该工具在其他本体和数据集上的泛化能力，并将所得结果与金标准结果进行比较。开放多媒体模态图9开放多媒体模态我们的放射肿瘤学学习健康系统基础设施的整体架构。这里展示了从三个数据源在医疗交付过程中捕获的数据，以及用于基于标准分类法和本体将此数据进行提取、转换和加载到RO-LHS核心数据存储库的信息学层。该存储库是基于标准术语和本体存储具有既定定义和关系的数据的RDF图数据库。RO-LHS中列出的数据可供后续应用使用，如质量措施分析、队列识别、持续质量改进以及构建可应用于医疗交付以改善护理的机器学习模型，从而完成有效学习健康系统的闭环。重要的是要考虑分析的局限性。该分析完全基于分类临床属性，而其他相关因素（如DVH分数等连续数值变量）未纳入我们的患者相似性分析。这是因为词嵌入模型要求在生成向量之前，输入特征必须包含在其词典中。对于数值变量，不可能将所有数值属性都包含在词嵌入模型的训练数据集中。此外，词嵌入模型和余弦相似度分数本身存在局限性，可能无法完全捕获患者相似性的复杂性，因为它们未考虑特征的时间维度。这些结果为探索患者相似性提供了起点，并可指导进一步的分析和调查。使用额外的患者数据验证研究结果、评估属性变化的临床意义以及评估患者相似性对治疗结果和预后的影响将具有重要价值。作为概念验证，本文所述的RO-LHS基础设施系统成功展示了从多个临床系统收集数据和基于本体的数据集成流程。通过该系统，放射肿瘤学数据集将以开放的语义本体格式提供，有助于促进互操作性和大型科学研究项目的执行。该系统表明，利用领域知识开发的本体可用于集成来自多个数据源的语义数据与知识。在这项工作中，本体是通过合并ROO、NCI术语表、ICD-10和单位本体中定义的概念构建的。作者贡献上述所有作者都对本文手稿中提到的系统的设计、构建、分析和实施作出了重大贡献。本研究由美国退伍军人事务部和弗吉尼亚联邦大学的团队共同完成。所有作者都对手稿文本和图表的起草和批判性审阅作出了重要贡献。所有作者均批准了所提交手稿的最终版本。利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。致谢作者无可报告内容。