《Frontiers in Neurology》：Serial immune-inflammatory recovery trajectories after acute ischemic stroke: associations with early neurological deterioration and 90-day functional outcome in a retrospective cohort
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摘要背景：急性缺血性卒中后的全身性炎症通常采用入院时生物标志物进行评估，但这可能无法区分短暂性应激反应与持续性免疫炎症激活。研究人员探讨了连续免疫炎症恢复轨迹是否与早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）及
摘要背景：急性缺血性卒中后的全身性炎症通常采用入院时生物标志物进行评估，但这可能无法区分短暂性应激反应与持续性免疫炎症激活。研究人员探讨了连续免疫炎症恢复轨迹是否与早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）及90天功能结局相关。方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了760例来自医院卒中数据库的急性缺血性卒中成年患者。对入院时、24小时、72小时及第7天测定的中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、全身炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）及超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）进行对数转换并标准化，并在每个观察时间点对等权重的数值进行平均化处理。在不使用结局信息的情况下，对包含2至5个类别的潜在类别混合模型（latent class mixed model, LCMM）进行比较，并在关联分析和预测分析之前选定五类解决方案。主要结局为90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分3~6分。END定义为72小时内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分增加≥2分；界标END分析排除了24小时内发生END的患者，并检验了0~24小时免疫变化对24至72小时END的预测价值。结果：五个LCMM类别包括182例低水平稳定型、223例一过性中度型、161例延迟恢复型、122例持续性高水平型及72例极度持续性高水平型患者。在751例具有90天结局数据的患者中，mRS 3~6的观察率从低水平稳定型的21.5%分别上升至30.6%、44.2%、71.9%和98.6%。经校正后，持续性高水平炎症（OR 2.46, 95% CI 1.31~4.61; p?=?0.005）和极度持续性高水平炎症（OR 20.24, 95% CI 2.48~165.26; p?=?0.005）与mRS 3~6存在关联；对极度类别的偏倚缩减敏感性估计值仍较大（OR 13.61, 95% CI 2.34~79.26）。有序分析显示，延迟恢复型（共同OR 2.73）、持续性高水平型（4.18）及极度持续性高水平型（6.72）的mRS逐步恶化。0~24小时复合免疫变化指标与界标END无关联（OR 1.12, 95% CI 0.92~1.36; p?=?0.265）。将LCMM-5加入临床模型后，AUC从0.828增加至0.841，但并未明显优于添加入院NLR/SII的模型。结论：纵向分类识别出五种免疫炎症恢复轨迹，其在90天残疾程度上呈现显著梯度。持续性高水平类别和极度持续性高水平类别与不良功能结局保持独立关联。
## 急性缺血性卒中后连续免疫炎症恢复轨迹的论文解读
### 一、研究背景与科学问题
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）发生后，受损脑组织与周围免疫系统之间会迅速启动复杂的交互对话。在血管闭塞后的数小时至数天内，局部固有免疫激活、内皮损伤、血脑屏障（blood–brain barrier）破坏、中性粒细胞募集、血小板活化、淋巴细胞抑制以及全身性急性期反应等一系列生物学过程均可能相继发生。这些免疫炎症反应既是梗死进展和继发性并发症的潜在促进因素，也是卒中严重程度和全身性应激状态的反映标志。
在卒中预后研究中，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）等常规炎症标志物备受关注。已有观察性队列研究和荟萃分析将这些标志物与神经功能缺损严重程度、功能残疾、死亡率和卒中后并发症联系起来。然而，目前大多数研究仍将炎症作为单一入院时间点的测量值来对待，这对于一个本质上具有时间依赖性特征的生物学过程而言，是一种过于狭窄的呈现方式。从免疫代谢的角度来看，关键问题不仅在于炎症标志物是否升高，还在于其恢复模式是否能反映卒中后更广泛的免疫代谢表型（immune-metabolic phenotype）。
此外，糖尿病和急性应激性高血糖（stress hyperglycemia）在缺血性卒中患者中十分常见，与不良恢复、更严重的缺血性损伤、再灌注损伤及感染易感性密切相关。高血糖可放大氧化应激、内皮功能障碍和炎症信号通路，而急性脑损伤则可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感神经通路，重塑外周免疫功能。因此，采用纵向方法有助于将仅表现为短暂炎症反应的患者与那些呈现延迟恢复或持续高免疫炎症负荷的患者区分开来。基于群体的轨迹模型和潜在类别框架适用于将重复生物标志物测量结果归纳为具有临床可解释性的表型，而在急性卒中背景下，由于早期神经功能恶化（END）、脑水肿、出血转化、肺炎及功能下降等事件常在相互重叠但并不完全一致的时间窗内演变，动态标志物可能具有特别的临床价值。
### 二、研究目的与研究设计概况
基于上述背景，研究人员利用一项回顾性队列，调查了急性缺血性卒中患者连续的免疫炎症恢复轨迹。研究采用入院时、24小时、72小时及第7天四个时间点常规可获取的NLR、SII、SIRI和hs-CRP测量数据，在不使用结局信息的条件下推导纵向分类，并检验其与观察到的早期临床事件及90天功能结局之间的关联。为避免暴露与结局的时间重叠问题，研究人员还专门设计了界标分析（landmark analysis），利用0~24小时免疫变化来评估24至72小时的神经功能恶化，同时进一步评估了炎症动态变化能否在临床模型之外提供增量的表观预测价值。
### 三、主要技术方法
本研究为单中心回顾性纵向观察性队列研究，在贵州医科大学附属医院神经内科与卒中中心开展。研究连续筛选了2022年1月至2025年12月期间的急性缺血性卒中患者，最终分析数据集包含760例患者，其中751例具备完整的90天mRS结局数据。纳入标准为年龄≥18岁、经CT或MRI确诊急性缺血性卒中、症状发作后24小时内就诊、具有入院NIHSS评估及入院血常规数据，且在24小时或72小时至少有一次重复炎症指标评估。排除标准包括短暂性脑缺血发作、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑静脉窦血栓形成、卒中前mRS>2分、入院前7天内有感染或抗生素治疗、活动性恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病、长期糖皮质激素或免疫抑制剂治疗、严重肝肾功能衰竭以及暴露或结局数据不足。
在轨迹分类方面，研究人员对NLR、SII、SIRI和hs-CRP进行log1p转换后，采用各标志物在所有患者-时间观测中的合并均值和标准差分别进行z标准化。在每一观测时间点，将四个标准化标志物值等权重平均，形成复合免疫炎症负荷评分（composite immune-inflammatory burden score）。利用有限潜在类别线性混合模型（finite latent class linear mixed model）对复合负荷评分进行纵向分类，以分类时间为自变量，估计类别特异性均值轨迹、共同高斯随机截距及高斯残差。在比较2至5类的模型后，基于贝叶斯信息准则（BIC）、样本量校正BIC、熵值、类别特异性平均后验概率、最小类别比例、收敛性及自举法稳定性等诊断指标，选定了五类解决方案。五类分别被描述性命名为：低水平稳定型（low-stable recovery）、一过性中度型（transient moderate response）、延迟恢复型（delayed recovery）、持续性高水平炎症型（persistent high inflammation）及极度持续性高水平炎症型（extreme persistent high inflammation）。主要结局为90天mRS 3~6分，同时将mRS作为有序变量进行全量表分析。次要结局包括72小时内END、72小时内严重END、界标END、7天内肺炎、7天内症状性颅内出血、7天内恶性脑水肿、90天死亡及住院时长。
### 四、主要研究结果
**（1）研究人群基线特征与轨迹分类**
全队列760例患者均纳入LCMM轨迹分析，五类患者数量分别为：低水平稳定型182例（23.9%）、一过性中度型223例（29.3%）、延迟恢复型161例（21.2%）、持续性高水平型122例（16.1%）、极度持续性高水平型72例（9.5%）。总体中位年龄为65.0岁，男性481例（63.3%）。临床严重程度随炎症负荷类别递增而显著升高：入院NIHSS中位数从低水平稳定型的3分上升至极度持续性高水平型的20分；大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）比例从7.7%升至94.4%；中位梗死体积从10.6 mL增至63.9 mL。空腹血糖中位数从5.9 mmol/L上升至6.8 mmol/L。
**（2）连续炎症恢复模式与观察到的临床事件**
五种LCMM轨迹呈现清晰的纵向分离特征：低水平稳定型在整个随访期间维持在低复合负荷水平；一过性中度型呈现早期升高后下降的趋势；延迟恢复型在约72小时达到峰值后至第7天部分恢复；持续性高水平型始终保持升高状态；极度持续性高水平型在所有连续测量中均维持在显著升高水平。各时间点内NLR、SII和SIRI之间呈强相关（Spearman ρ 0.883~0.979），而与hs-CRP的相关性相对较低（ρ 0.682~0.864），表明血细胞衍生指标间存在较大重叠，而hs-CRP携带相对独立的急性期信息。
观察到的临床事件呈现显著的梯度分布：72小时内END的发生率从低水平稳定型的9.9%上升至极度持续性高水平型的69.4%；严重END从4.9%升至43.1%；肺炎从3.8%升至34.7%；恶性脑水肿从0.5%升至44.4%；症状性颅内出血从1.1%升至13.9%。90天mRS 3~6的观察比例依次为21.5%、30.6%、44.2%、71.9%和98.6%，90天死亡率从1.1%升至18.3%。
**（3）90天功能结局的校正关联分析**
在主要校正逻辑回归模型中，LCMM类别总体上与90天mRS 3~6存在关联（全局p<0.001）。以低水平稳定型为参照，一过性中度型（OR 0.94, 95% CI 0.57~1.56; p=0.810）和延迟恢复型（OR 1.35, 95% CI 0.78~2.32; p=0.278）与二分类结局无独立关联，而持续性高水平炎症型（OR 2.46, 95% CI 1.31~4.61; p=0.005）和极度持续性高水平炎症型（OR 20.24, 95% CI 2.48~165.26; p=0.005）与较高的mRS 3~6风险相关。因极度持续性高水平类别中仅1例患者mRS为0~2分，采用偏倚缩减敏感性模型后估计值方向上一致（OR 13.61, 95% CI 2.34~79.26）。有序偏移分析显示了更为清晰的等级模式：延迟恢复型的共同OR为2.73（95% CI 1.80~4.14; p<0.001），持续性高水平型为4.18（95% CI 2.54~6.89; p<0.001），极度持续性高水平型为6.72（95% CI 3.37~13.41; p<0.001）。
**（4）界标END分析与敏感性分析**
界标END分析在排除24小时内发生END的患者后共纳入625例完整病例。在该时间限制分析中，0~24小时复合免疫变化与24至72小时END无独立关联（OR每标准差1.12, 95% CI 0.92~1.36; p=0.265），NLR变化（OR 1.07, p=0.494）、SII变化（OR 1.11, p=0.291）和hs-CRP变化（OR 1.03, p=0.765）同样无显著关联。偏倚缩减敏感性分析在多种临床限制条件下支持了高风险类别的稳健性。全球LCMM类别×再灌注交互作用检验具有统计学意义（交互作用p=0.017），但因再灌注治疗为非随机分配且部分层次样本量稀疏，分层结果被视为探索性分析。
**（5）表观预测表现**
在包含692例患者和311例结局事件的共同完整病例人群中，临床模型（含年龄、性别、卒中前mRS、入院NIHSS、大血管闭塞、对数转换梗死体积、空腹血糖、静脉溶栓和血管内取栓治疗）的AUC为0.828，Brier评分为0.165。添加入院NLR/SII后AUC为0.840，Brier评分为0.159；添加0~24小时免疫变化后AUC为0.829，Brier评分为0.165；添加LCMM-5后AUC为0.841，Brier评分为0.158。相较于临床模型，LCMM-5使AUC增加0.013（95%配对自举法CI 0.003~0.023），ΔBrier为?0.007（95% CI ?0.012至?0.002）。与添加入院NLR/SII的模型直接比较，LCMM-5的增量改善有限（ΔAUC 0.002, 95% CI ?0.010至0.012；ΔBrier ?0.001, 95% CI ?0.006至0.005）。
### 五、讨论与结论
本研究的核心发现在于：通过纵向建模识别出五种免疫炎症恢复轨迹，其在90天残疾程度上呈现显著的梯度分布。持续性高水平炎症和极度持续性高水平炎症类别与90天mRS 3~6保持独立关联，而延迟恢复型在全有序mRS分布中表现出比二分类终点更为一致的关联性。极度持续性高水平类别同时具有极高的基线卒中严重程度、大血管闭塞比例和梗死体积，因此其校正关联的强度不应被解读为炎症的因果效应。另一重要发现是，在排除24小时内END的界标分析中，0~24小时免疫变化不能独立解释24至72小时的END，这一结果防止了对早期炎症变化作为后续神经功能恶化直接预测因素的高估，并凸显了将生物标志物时间窗与结局时间匹配的重要性。
在与其他研究的关联方面，本研究扩展了既往关于入院炎症标志物的文献，将单一时间点的评估推进到基于轨迹的动态分类层面。五类解决方案中，持续性炎症谱系的上层进一步区分为持续性高水平与极度持续性高水平两类，延迟恢复型与有序mRS的关联也提示应将这些轨迹视为等级性预后表型，而非确定性的分类范畴。
在生物学解释上，卒中后持续高水平炎症可能代表严重神经血管损伤、全身性应激及炎症消退障碍的综合表型。中性粒细胞可参与微血管阻塞、内皮损伤、活性氧产生及血脑屏障破坏，而淋巴细胞减少则可能反映卒中诱导的神经内分泌和自主神经免疫抑制。血小板-中性粒细胞相互作用及急性期反应可进一步放大缺血微循环中的血栓炎症（thromboinflammation）。同时，持续性高水平类别患者具有更高的代谢和临床严重程度特征（包括较高的空腹血糖），提示持续性炎症可能是一种血管-神经免疫-代谢表型，而非单纯的血液学信号。
在临床和方法学意义上，该方法使用的检测指标在急性卒中住院期间普遍可获取，但连续分类需要重复采血、可靠的采血时间节点、数据处理以及完整轨迹的延迟获得。LCMM-5相较于临床模型的表观预测增益有限，且未明显优于单独添加入院NLR/SII，因此目前尚不能确定重复检测的增量信息能够证明其在常规实践中额外成本和后勤负担的合理性。更为审慎的定位是将其作为产生假设的风险分层和监测工具，有待前瞻性工作流程研究和外部验证。
本研究的主要优势包括：使用连续炎症测量而非仅入院值、在不使用结局信息的条件下推导类别、在LCMM观测数据似然中保留了部分缺失重复生物标志物的患者、保留了全有序mRS分布进行二次分析，以及采用界标END设计避免主要的时间顺序偏倚问题。主要局限性包括：单中心回顾性观察性设计的残余混杂和选择偏倚无法排除、炎症类别与入院NIHSS及梗死体积等严重程度指标强相关、炎症指标非特异性、部分时间点测量不完整、空腹血糖缺乏统一采样时间戳、发病至入院中位时间为4.5小时可能影响炎症测量的生物学时间节点，以及表观预测性能未经内部乐观校正和外部验证。
研究结论：连续免疫炎症恢复轨迹为急性缺血性卒中后的全身性反应提供了一种具有临床可解释性的描述方法。持续性高水平类别和极度持续性高水平类别与90天残疾保持独立关联，而延迟恢复型在有序mRS分析中显示出更为清晰的等级关联。早期0~24小时免疫变化不能独立预测24至72小时的界标END，且LCMM-5在入院炎症标志物之外的增量预测增益较小。在临床实施前需要进行多中心外部验证。
