《Frontiers in Neurology》：Reduced 24-hour heart rate variability in neurosyphilis: a retrospective case–control study
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摘要
背景：神经梅毒可能累及中枢或外周自主神经通路，但其与心脏自主神经调节的关联尚未得到系统评估。研究人员比较了神经梅毒患者与无已知神经系统疾病对照者的24小时心率变异性（heart rate variability, HRV），并分析了昼夜变化及相关临床因素
摘要
背景：神经梅毒可能累及中枢或外周自主神经通路，但其与心脏自主神经调节的关联尚未得到系统评估。研究人员比较了神经梅毒患者与无已知神经系统疾病对照者的24小时心率变异性（heart rate variability, HRV），并分析了昼夜变化及相关临床因素。
方法：此项单中心回顾性病例对照研究纳入98例神经梅毒患者和53例对照者，所有受试者均接受了24小时动态心电图（Holter）监测。主要终点为24小时全部正常窦性心搏间期标准差（standard deviation of all normal-to-normal intervals over 24 h, SDNN）。采用多变量线性回归对经对数转换的HRV指标进行分析，并对人口学特征、血管及代谢危险因素、吸烟状况和肾功能进行校正。次要终点的多重比较采用Benjamini–Hochberg方法进行控制。采用线性混合效应模型评估昼夜变化，并通过探索性分析评估神经梅毒患者的神经系统受累情况及残疾程度。
结果：神经梅毒组24小时SDNN中位数为112.5 ms，对照组为128.0 ms。经多变量校正后，神经梅毒组SDNN降低15.3%[几何均值比（geometric mean ratio, GMR），0.847；95%置信区间（confidence interval, CI），0.773–0.928；p < 0.001]。在7项次要时域和频域终点中，5项在多重比较校正后仍显著低于对照组，而低频与高频功率比值在两组间无显著差异。神经梅毒组相邻正常窦性心搏间期差值的均方根（root mean square of successive differences, RMSSD）的夜间升高幅度较小（组别×时段交互作用GMR，0.854；95% CI，0.747–0.975；错误发现率校正后p = 0.030）。在神经梅毒患者中，入院时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分每增加1分，SDNN降低8.2%（GMR，0.918；95% CI，0.881–0.956；p < 0.001）。在额外校正平均心率和睡眠质量、采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）以及排除糖尿病患者或存在严重神经系统受累的患者后，主要估计值保持相似。
结论：神经梅毒与多项24小时HRV时域和频域指标的降低相关。RMSSD和高频功率的降低以及RMSSD夜间升高幅度的减小与迷走神经介导的短时HRV减弱一致。
研究背景与目的
梅毒仍然是全球重大的公共卫生问题。2022年，全球15–49岁成年人中估计有800万新发梅毒病例，较2020年的710万有所上升。梅毒螺旋体（Treponema pallidum）可在感染早期侵入中枢神经系统（central nervous system, CNS），约30%的早期梅毒患者存在CNS受累。神经梅毒（neurosyphilis）的临床谱系广泛，从仅有脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）异常而无明显神经系统症状，到脑膜、脑血管或实质性疾病均可出现，临床表现包括认知功能下降、精神和行为改变以及局灶性神经功能缺损。
目前神经梅毒影响心脏自主神经调节的证据有限。早期研究在脊髓痨（tabes dorsalis）伴直立性低血压患者中发现压力反射传入功能受损，也有研究报道脊髓痨患者对低氧的通气反应显著减弱，提示颈动脉化学感受器传入功能受损。近期还有个案报道神经梅毒患者出现阵发性交感神经过度活跃。这些报告提示梅毒相关神经系统疾病可能累及自主神经通路，但现有证据主要来自病例报告和小样本病例系列，缺乏基于动态心电图监测的定量研究。
心率变异性（heart rate variability, HRV）可从动态心电图记录中提取，被广泛用作心脏自主神经调节的无创指标。24小时SDNN反映整体HRV，RMSSD和高频（high-frequency, HF）功率主要反映迷走神经介导的短时HRV。较低的HRV已在多种临床人群中与不良结局相关，HRV也被用于研究脑–心自主神经调节。2型糖尿病、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染和帕金森病的研究均报告了HRV异常，但不同疾病的异常模式存在差异。目前尚不清楚神经梅毒患者是否具有较低的24小时HRV，以及HRV是否与神经系统表现或功能残疾相关。为此，研究人员开展了此项回顾性病例对照研究，旨在比较神经梅毒患者与无已知神经系统疾病对照者的24小时HRV，并分析HRV与神经系统表现及功能残疾的关联。
主要技术方法
本研究为单中心回顾性病例对照研究，纳入2015年1月1日至2026年5月1日期间厦门大学附属中山医院神经内科连续收治的98例神经梅毒患者，以及来自同一医院健康管理中心的53例同期对照者。所有受试者均接受24小时动态心电图监测，使用DMS 300-4A记录仪采集心电信号，采样率为128 Hz，采用CardioScan Premier DM软件进行分析。仅纳入有效记录时间≥22小时的数据。HRV分析包括时域指标（SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50）和频域指标（总功率、LF功率、HF功率、LF/HF比值），频域分析采用快速傅里叶变换，低频（low-frequency, LF）频带定义为0.040–0.150 Hz，HF频带定义为0.150–0.400 Hz。日间窗口定义为06:00–22:00，夜间窗口定义为22:00–次日06:00。主要统计方法包括：采用经自然对数转换的多变量线性回归分析主要和次要终点，使用HC3异方差一致标准误，通过Benjamini–Hochberg方法控制次要终点的错误发现率（false discovery rate, FDR）；采用线性混合效应模型评估昼夜HRV变化；使用IPTW进行方法学敏感性分析；采用E值评估未测量混杂的潜在影响。神经系统残疾采用入院时改良Rankin量表（mRS）进行评估。
主要研究结果
人口学与临床特征：研究共纳入151名受试者，神经梅毒组平均年龄55.2岁，对照组56.1岁；男性比例分别为70.4%和47.2%。两组在高血压和糖尿病的患病率方面相似，但高脂血症和高尿酸血症在对照组中更为常见。
主要终点——24小时SDNN：神经梅毒组24小时SDNN中位数为112.5 ms（四分位距，98.0–133.5），对照组为128.0 ms（四分位距，115.0–148.0）。经年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、吸烟状况和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）分级校正后，神经梅毒组SDNN较对照组降低15.3%（GMR，0.847；95% CI，0.773–0.928；p < 0.001）。
次要HRV终点：在7项次要终点中，5项在FDR校正后仍具有统计学意义。与对照组相比，神经梅毒组SDANN（GMR，0.850；FDR校正p = 0.008）、RMSSD（GMR，0.802；FDR校正p = 0.043）、总功率（GMR，0.798；FDR校正p = 0.043）、LF功率（GMR，0.733；FDR校正p = 0.028）和HF功率（GMR，0.643；FDR校正p = 0.012）均显著降低。pNN50（经ln(x+1)转换）和LF/HF比值在两组间无显著差异。探索性分析显示，神经梅毒组中18例（18.4%）出现零值pNN50，对照组仅2例（3.8%），差异具有统计学意义。
昼夜HRV变化模式：经校正的线性混合效应模型显示，RMSSD的组别×时段交互作用具有统计学意义（交互作用GMR，0.854；FDR校正p = 0.030）。对照组夜间RMSSD较日间升高24.0%（p < 0.001），而神经梅毒组仅升高5.9%（p = 0.154）。pNN50+1量表上也观察到类似的组间差异（交互作用GMR，0.684；FDR校正p = 0.015）。SDNN的昼夜变化在两组间无显著差异。
神经系统受累、疾病亚型与残疾的探索性分析：在98例神经梅毒患者中，35例（35.7%）存在严重神经系统受累，63例（64.3%）无严重受累。校正后SDNN在对照组、无严重神经系统受累的神经梅毒患者和有严重神经系统受累的神经梅毒患者三组间存在显著差异（p < 0.001）。与对照组相比，无严重受累组（GMR，0.876；Holm校正p = 0.023）和有严重受累组（GMR，0.793；Holm校正p < 0.001）的SDNN均显著降低，但有无严重受累的两组患者之间SDNN无显著差异。疾病亚型分析显示，无症状神经梅毒（n = 15）、脑膜血管型（n = 41）和实质型（n = 42）三组间SDNN存在差异（p = 0.022），其中无症状组SDNN高于脑膜血管型组（Tukey校正p = 0.017）。入院mRS评分每增加1分，SDNN降低8.2%（GMR，0.918；p < 0.001）。
敏感性分析：在IPTW加权模型和双重稳健模型中，主要结果保持相似（GMR分别为0.843和0.848）。额外校正24小时平均心率或睡眠质量后，结果未见实质性改变。排除糖尿病患者（n = 115，GMR = 0.838）或排除存在严重神经系统受累的患者（n = 116，GMR = 0.868）后，神经梅毒仍与较低的SDNN显著相关。主要SDNN关联的E值为3.06，最接近无效值的CI界限的E值为1.96。
讨论与结论
本研究首次通过24小时动态心电图监测对神经梅毒患者的心脏自主神经调节进行了定量评估。结果表明，神经梅毒与多项时域和频域HRV指标的降低相关，其中反映迷走神经介导的短时HRV的指标（RMSSD和HF功率）降低尤为显著，分别降低19.8%和35.7%。同时，神经梅毒患者夜间RMSSD的升高幅度显著小于对照组，提示夜间迷走神经介导的HRV正常升高受到减弱。这些发现在校正多种潜在混杂因素后仍然稳健，且在排除存在严重神经系统受累的患者后依然存在，提示HRV降低不能完全由明显的神经系统病变解释。
SDNN、SDANN和总功率的同步降低支持神经梅毒患者存在整体HRV降低，而RMSSD和HF功率的相对较大幅度降低与迷走神经介导的短时HRV减弱一致。LF/HF比值在两组间无显著差异，这可能由于LF和HF功率成比例降低，使比值基本保持不变。然而，LF/HF比值不应被解读为交感–迷走平衡的直接指标。
神经梅毒患者HRV降低可能反映CNS受累和非特异性疾病相关因素的共同作用。根据神经内脏整合模型，前额叶皮层、边缘系统、下丘脑和脑干自主神经核团参与心脏自主神经调节，而神经梅毒可通过脑膜血管缺血、实质炎症等机制影响这些区域。此外，入院mRS评分与SDNN之间的负相关将较低的HRV与较高的同期神经系统残疾联系起来。
本研究存在若干局限性：单中心回顾性设计无法建立因果关系；动态心电图监测始于抗生素治疗首日，不能视为严格意义的治疗前基线；患者在医院内接受监测而对照者在日常活动中完成监测，两组在体力活动、姿势和睡眠机会方面可能存在系统差异；HRV评估依赖专有软件算法，且采样率为128 Hz可能限制pNN50和频域指标的精确性；无症状神经梅毒亚组仅15例，限制了亚型分析的精度。
研究结论：神经梅毒与多项24小时HRV时域和频域指标的降低相关，迷走神经介导的短时HRV指标降低尤为显著，且RMSSD和pNN50+1量表的夜间升高幅度减小。需要开展标准化的前瞻性多中心研究以阐明其潜在机制、治疗后的可逆性以及这些发现的临床意义。
