长期低浓度环境苯暴露与甲状腺功能障碍发病风险的关联及生物衰老加速的中介作用：一项基于英国生物样本库的前瞻性队列研究

《Frontiers in Public Health》：Long-term exposure to low concentrations of ambient benzene with incident thyroid dysfunction and the mediating role of accelerated biological aging

　　

摘要专业翻译 背景： 环境苯暴露与甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进）之间的关联，以及生物衰老在其中所起的作用，在很大程度上仍属未知。 方法： 研究纳入了来自英国生物样本库（UK Biobank）的共计385,130名参与者，采用Cox回归模型评估苯暴露与新发甲状腺功能障碍之间的关联。研究人员采用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）拟合潜在的非线性暴露-反应关系。此外，还开展了交互作用和中介分析，以检验生物衰老的中介作用。 结果： 苯暴露与甲状腺功能障碍风险增加呈剂量-反应关系，苯浓度每增加1 μg/m3，甲状腺功能减退的风险比（hazard ratio, HR）为1.19（95% CI: 1.16, 1.21），甲状腺功能亢进的HR为1.21（95% CI: 1.18, 1.25）。与低暴露且生物年龄较年轻的参与者相比，高苯暴露且生物年龄较年长的参与者患甲状腺功能减退的风险更高，相对超额风险（relative excess risk due to interaction, RERI）为0.40（95% CI: 0.13, 0.66）。此外，加速的生物衰老显著中介了苯暴露与甲状腺功能亢进之间的关联。与苯暴露最低四分位数相比，最高四分位数的中介比例（proportion mediated, PM）（95% CI）为3.07%（2.05, 4.08%）。 结论： 长期暴露于低浓度苯可能增加新发甲状腺功能障碍的风险。加速的生物衰老与苯暴露对甲状腺功能减退风险存在显著的相加交互作用，并部分中介了苯暴露与甲状腺功能亢进风险之间的正向关联。

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一、研究背景与目的

甲状腺功能障碍是指因甲状腺激素分泌过多或过少引起的代谢异常，主要包括甲状腺功能亢进（甲亢）和甲状腺功能减退（甲减）。正常的甲状腺功能对于调节生理和病理过程至关重要，甲状腺激素水平的改变可显著影响健康。已有研究表明，甲状腺功能障碍与血液系统疾病、心血管疾病等多种疾病相关。近年来，全球青少年和成人甲状腺疾病的发病率迅速上升，仅2022年全球就报告了超过23.7万例新发甲状腺癌病例。根据美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，美国甲状腺功能障碍的患病率超过8%。除不良生活习惯、手术干预和药物使用等因素外，环境污染物对甲状腺功能的影响日益成为公众健康关注的问题。

苯是一种挥发性有机化合物和常见空气污染物，被国际癌症研究机构列为1类致癌物。环境苯主要来源于人类活动，包括汽车尾气、建筑装饰材料、工业排放以及清洁剂的使用。低浓度苯及其代谢物已广泛在人体生物样本中检出。已有证据表明，环境苯暴露与造血功能障碍、呼吸系统疾病和糖尿病等多种疾病风险增加有关。然而，关于环境低浓度苯暴露是否影响甲状腺疾病风险及其潜在机制，目前仍不清楚。此前唯一相关研究是一项针对42名接触含苯溶剂混合物的加油站工人的横断面研究，该研究发现其甲状腺激素水平改变，但受限于横断面设计、样本量小、职业暴露浓度高且为混合暴露，无法建立因果关系。

此外，衰老以机体对环境生理和心理适应性逐渐下降为特征。近年来，通过评估生物学年龄来判断个体实际衰老状态已获得广泛认可。已有研究发现职业性苯暴露与生物衰老加速相关，且生物衰老增加了苯暴露相关卒中的风险。然而，评估生物衰老对苯暴露与甲状腺功能障碍关系影响的研究仍然有限。因此，本研究旨在前瞻性调查长期苯暴露与甲状腺功能障碍风险之间的关联，并进一步检验生物衰老与苯暴露在该风险中的交互作用和联合影响。

二、研究设计与主要方法

本研究数据来源于英国生物样本库（UK Biobank），该大型生物医学数据库于2006年至2010年间招募了约50万名年龄在40至69岁之间的英国参与者。经过排除缺乏苯暴露数据、自报甲状腺癌或非恶性甲状腺疾病以及协变量信息不完整的个体后，共纳入385,130名参与者用于评估苯暴露与甲状腺功能障碍的关联；进一步排除缺乏生物衰老数据的个体后，314,204名参与者被纳入评估加速生物衰老的作用。

苯暴露评估基于英国环境、食品与农村事务部（DEFRA）提供的2006至2020年高分辨率近地面空气污染数据，采用空气扩散模型生成1 km × 1 km分辨率的全国年度浓度图。个体暴露评估基于参与者在英国生物样本库中的居住地址，将每位参与者的地理编码地址与相应网格单元的年度苯浓度图进行匹配。对于研究期间搬迁的参与者，计算时间加权平均暴露量以反映不同地址的居住时长差异。

结局通过国际疾病分类第十版（ICD-10）编码从医院住院记录中确定，包括甲状腺功能亢进（E050–E053, E055, E058–E059）和甲状腺功能减退（E039）。主要协变量包括年龄、性别、种族、 Townsend剥夺指数（TDI）、体质指数（BMI）、吸烟状况、饮酒状况、体力活动、健康饮食以及甲状腺相关药物使用和PM_2.5。

生物衰老采用经过验证的PhenoAge算法计算，该算法最初通过弹性网络Gompertz回归应用于42项临床生物标志物以估计死亡风险。加速生物衰老定义为将计算所得PhenoAge对实足年龄回归后的残差，正值表示生物学年龄大于实足年龄（加速衰老）。

统计分析采用Cox比例风险模型评估苯暴露与甲状腺功能障碍的关联，使用限制性立方样条拟合潜在非线性暴露-反应关系，并进行分层分析、相加交互作用分析（RERI和AP）以及中介分析。此外开展了多项敏感性分析以验证结果的稳健性，包括多重插补、排除随访不足2年者、排除用药者、逆概率加权以及使用主成分分析构建的空气污染评分替代PM_2.5进行调整。

三、研究结果

3.1 基线特征

在纳入的385,130名参与者中，中位随访13.68年期间，共识别出7,675例（1.99%）甲状腺功能亢进和9,778例（2.54%）甲状腺功能减退病例。参与者平均年龄为56.55岁，平均PhenoAge为50.99岁，平均PM_2.5浓度为9.99 μg/m³。女性占52.44%，91.52%为白人，45.04%为吸烟者，95.69%报告饮酒。

3.2 环境苯暴露与甲状腺功能障碍的关联

多变量调整后，苯浓度每增加1 μg/m³，甲状腺功能减退的HR（95% CI）为1.19（1.16, 1.21），甲状腺功能亢进的HR为1.21（1.18, 1.25）。与最低苯浓度组相比，最高浓度组甲状腺功能减退的HR为1.58（1.48, 1.68），甲状腺功能亢进的HR为1.60（1.49, 1.72）。剂量-反应分析显示，苯暴露与甲状腺功能亢进呈显著线性正相关，而与甲状腺功能减退的关联呈非线性。分层分析显示，60岁以下者甲状腺功能亢进风险更高，60岁以上者甲状腺功能减退风险更大；高TDI者更易患甲状腺功能障碍；不吸烟者甲状腺功能亢进风险高于吸烟者。

3.3 加速生物衰老与甲状腺功能障碍的关联

加速生物衰老显著增加了甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的风险。多变量调整后，与加速生物衰老最低四分位数相比，最高四分位数者甲状腺功能减退的HR为1.49（1.39, 1.59），甲状腺功能亢进的HR为1.93（1.79, 2.09）。剂量-反应分析显示，加速生物衰老与甲状腺功能减退呈非线性增加，与甲状腺功能亢进呈线性增加。

3.4 加速生物衰老在环境苯暴露与甲状腺功能障碍中的作用

剂量-反应分析显示苯暴露与加速生物衰老之间存在倒U型关系。研究发现环境苯暴露与加速生物衰老对甲状腺功能减退风险存在显著相加交互作用，第三和最高苯浓度四分位数的RERI（95% CI）分别为0.43（0.18, 0.68）和0.40（0.13, 0.66），AP分别为0.23（0.11, 0.35）和0.19（0.07, 0.30）。此外，苯浓度与甲状腺功能亢进风险增加之间的关联部分由加速生物衰老中介，与最低苯浓度四分位数相比，第二、第三和最高四分位数的PM（95% CI）分别为2.35%（0.88, 3.83）、5.00%（2.10, 7.80）和3.07%（2.05, 4.08）。尽管具有统计学意义，但加速生物衰老在苯暴露与甲状腺功能减退关联中的中介作用极小。

3.5 敏感性分析

采用多重插补处理缺失协变量、排除随访不足2年者、排除用药者、应用逆概率加权调整协变量以及使用主成分分析构建的空气污染评分替代PM_2.5进行调整后，结果保持一致，表明环境苯暴露与甲状腺功能障碍之间的关联具有稳健性。

四、讨论与结论

本研究是首个在大规模前瞻性队列中证明低浓度环境苯暴露以剂量依赖性方式增加甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进风险的证据。苯暴露增加甲状腺功能亢进风险的发现部分得到临床前证据支持，苯进入体内后在肝脏代谢为苯酚，产生大量活性氧，诱导氧化应激并触发炎症反应，可能增加甲状腺激素释放。苯暴露同时增加甲状腺功能减退风险的可能机制包括：苯作为免疫毒物可能破坏免疫耐受、诱导针对甲状腺的自身免疫攻击、直接损伤甲状腺滤泡；苯还可干扰大鼠垂体细胞正常增殖并诱导全身炎症状态。此外，甲状腺激素本身可促进氧化磷酸化和内源性活性氧产生，暴露后观察到的甲状腺功能减退可能代表机体为减轻过度氧化损伤而采取的适应性保护反应。

研究发现加速生物衰老与苯暴露对甲状腺功能减退风险存在显著相加交互作用，而苯暴露相关甲状腺功能亢进风险增加部分由加速生物衰老中介。这表明生物衰老在两种甲状腺表型中的作用可能不同：甲状腺功能减退风险可能更易受外源性苯暴露与既有多系统生理衰退的联合影响，而甲状腺功能亢进风险则部分受毒物驱动的生物衰老影响。研究人员提出，减缓生物衰老可能是减轻环境苯暴露所致甲状腺功能障碍的有效策略。

本研究的主要优势在于大规模前瞻性数据分析，首次提供了低浓度环境苯暴露增加甲状腺功能障碍风险的证据，填补了苯暴露与甲状腺疾病关系研究的空白。研究还揭示了苯暴露水平与甲状腺功能障碍风险之间显著的非线性剂量-反应关系，为潜在因果关联提供了更强支持。局限性包括：基于居住地址的暴露估计可能无法完全反映个体苯吸收和代谢差异；基线苯浓度可能无法完全代表长期暴露水平；使用医院住院记录可能遗漏社区管理的较轻病例；苯常与其他交通相关污染物共存，残余混杂无法完全排除；中介比例较小（<5%），临床意义有限。

研究结论： 成人长期苯暴露与甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退风险增加相关，尤其是在苯水平较高且生物年龄较年长的个体中。值得注意的是，加速生物衰老对苯暴露与新发甲状腺功能障碍之间的关联表现出显著的相加和中介效应，提示其可能是一种潜在的生物学机制。这些发现为甲状腺疾病的预防提供了新的流行病学证据，并提示甲状腺疾病预防策略和空气污染控制标准应考虑环境苯暴露的重要性。