《Frontiers in Network Physiology》：Robust information transfer calculation reveals dynamic networks during sleep arousal
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摘要
理解心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）对人类调节功能的影响是现代医疗保健中的一项重大挑战。本研究探讨睡眠觉醒期间的自主神经反应是否可作为生理网络健康状况的诊断标志物。研究人员引入了一种基于转移熵（transfer en
摘要
理解心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）对人类调节功能的影响是现代医疗保健中的一项重大挑战。本研究探讨睡眠觉醒期间的自主神经反应是否可作为生理网络健康状况的诊断标志物。研究人员引入了一种基于转移熵（transfer entropy, TE）计算中嵌入参数优化的信息传递稳健计算新方法。利用该方法，研究人员分析了来自SHHS随访研究的1,956名受试者的8,136次睡眠觉醒中的信息传递动态。与三种最先进的方法相比，新引入的方法max. TE实现了比次优方法高17.9%的更稳定的TE估计。研究结果表明，CVD患者的TE显著（p < 0.001）低于健康对照组（85.4 ± 0.8 mnats vs. 87.9 ± 0.5 mnats），表明调节控制机制受损。此外，TE随年龄增长呈线性下降，并在不同睡眠阶段间表现出显著差异，其中REM睡眠期间TE最高（p < 0.001）。这些发现表明，睡眠觉醒作为一种生理刺激，可以揭示心血管网络中与睡眠阶段和疾病相关的变化，且该方法为生理信息传递分析提供了一种稳健的组级嵌入策略。
一、研究背景与问题提出
人体是由多个生理系统组成的复杂网络，系统间需要通过信息传递来维持调节机制的正常运行。稳态是生理过程处于平衡状态，此时所需的信息传递量最少，因为稳态是一种节能状态。两个生理系统之间的耦合可通过它们之间的信息传递来体现。在睡眠过程中，心血管系统受自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）的动态调节，表现为非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠期间副交感神经占主导，促进心血管休息和血压恢复性下降；快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠期间交感神经激活，引起心率和血压的激增。睡眠觉醒是这一过程的关键调节因素，是一种短暂的中枢神经系统（central nervous system, CNS）自发性激活事件，触发心血管反应，导致交感神经突然兴奋和副交感神经撤退，引起心率和血压的瞬时尖峰。虽然睡眠觉醒具有生理保护作用，但频繁的觉醒会带来显著的血流动力学负担，是心血管应激的主要驱动因素。
在心血管疾病（CVD）存在的情况下，调节系统从根本上受到损害。CVD以慢性交感神经过度兴奋和副交感神经张力降低为特征，破坏了CNS与ANS之间的双向信息传递。心脏向大脑的传入信号因疾病相关的重塑而受损，CNS发出的传出指令则通过有偏见的、超敏的交感神经网络传递。
估计耦合系统之间的信息传递是一项具有挑战性的任务。最先进的方法依赖于生命参数时间序列的分布和潜在的耦合机制。已有研究表明，TE估计在评估生物系统耦合方面具有良好前景，但对噪声数据敏感，结果高度依赖于所选择的嵌入参数。因此，各种嵌入策略被开发出来以确定TE估计的最佳嵌入。然而，这些策略在应用于生理系统之间的TE计算时存在局限性。Ragwitz准则旨在优化单个时间序列的预测，而基于主动信息存储（active information storage, AIS）的策略优化的是单个过程过去存储的信息。此外，在真实世界的生理数据中，短而嘈杂的窗口、有限的样本量和估计器偏差可能导致事件级嵌入参数的不稳定。因此，需要一种稳定的组级嵌入策略来评估大型生理数据集中的信息传递。
二、研究内容与结论
本研究提出了一种名为最大TE优化（max. TE）的新优化技术，作为在未知潜在生化通路情况下评估耦合的信息论框架。该方法通过网格搜索优化源和目标的嵌入参数，包括历史长度H、间距τ以及源-目标延迟d，在预定义范围内选择能产生稳定组级TE估计的嵌入参数。研究人员将max. TE应用于400次选定的睡眠觉醒事件进行方法开发，并在开发数据集中与三种已建立的JIDT自动嵌入策略（Max. Corr. AIS、Max. Corr. AIS + TE和Ragwitz准则）进行了比较。结果表明，max. TE比次优方法实现了高17.9%的更稳定TE估计。
在生理学研究中，研究人员利用SHHS随访研究（SHHS2）的数据，从2,154份多导睡眠图中提取了心电（ECG）和脑电（EEG）信号。经过严格的筛选标准，共选取了来自1,956名受试者的8,136次睡眠觉醒事件。其中约15.9%的觉醒来自CVD患者。研究人员计算了心率变异性（heart rate variability, HRV）、QT间期变异性（QT interval variability, QTV）和EEG参数之间的TE，并按照SNS、PNS、PNS+SNS和CNS的归属进行平均。研究发现，CVD患者的TE显著低于健康对照组，表明调节控制机制受损。TE随年龄增长呈线性下降，并在不同睡眠阶段间表现出显著差异，其中REM睡眠期间TE最高。
三、关键技术方法
研究人员使用了以下主要技术方法：一是max. TE优化策略，这是一种基于网格搜索的嵌入参数优化方法，通过最大化TE值来选择最优嵌入参数，与传统的单事件独立优化不同，该方法基于重复且可比较的觉醒事件来选择最终嵌入参数；二是基于迭代幅度调整傅里叶变换（iterative amplitude-adjusted Fourier transform, IAAFT）的替代数据验证，用于检验所选嵌入是否反映时间特定的源-目标结构；三是源时间反转替代验证，作为补充的时间顺序控制；四是模拟基准测试，在已知耦合结构的线性高斯系统上评估估计器的偏差、均方根误差（root mean square error, RMSE）和延迟恢复能力。数据来源于SHHS2队列，包含2,154份多导睡眠图，其中ECG采用Eindhoven II导联，EEG采用C4-A1导联。
四、研究结果
方法优化与稳定性比较：在开发数据集中，max. TE策略与三种JIDT自动嵌入策略进行了比较。通过变异系数（coefficient of variation, CV）评估，max. TE实现了比次优方法高17.9%的更稳定TE估计，表明该方法在重复觉醒事件中能提供更一致的TE值。
CVD对信息传递的影响：在调查数据集中，CVD患者的TE显著低于健康对照组（85.4 ± 0.8 mnats vs. 87.9 ± 0.5 mnats，p < 0.001），表明CVD患者的调节控制机制受损，CNS与ANS之间的信息传递效率降低。
年龄对信息传递的影响：TE随年龄增长呈线性下降趋势，表明衰老过程伴随着自主神经调节功能的信息传递效率降低。
睡眠阶段对信息传递的影响：TE在不同睡眠阶段间表现出显著差异，其中REM睡眠期间TE最高（p < 0.001），反映了不同睡眠阶段自主神经调节的动态变化。
替代数据验证：通过IAAFT替代测试和源时间反转测试，验证了所选嵌入参数能够反映时间特定的源-目标结构，而非仅反映单变量信号特性。
模拟基准测试：在已知耦合结构的模拟系统上，max. TE策略在偏差、绝对偏差和RMSE方面表现出良好的估计器精度，并能有效恢复已知的耦合延迟。
五、讨论与结论
研究结果表明，睡眠觉醒作为一种生理刺激，可以揭示心血管网络中与睡眠阶段和疾病相关的变化。CVD患者的TE显著降低，表明疾病状态下CNS与ANS之间的信息传递受损。TE随年龄增长而下降，反映了衰老对自主神经调节功能的影响。不同睡眠阶段间的TE差异则体现了睡眠状态下自主神经调节的动态变化。max. TE方法提供了一种稳健的组级嵌入策略，能够在大规模生理数据集中稳定地估计信息传递，为生理信息传递分析提供了新的工具。该方法不仅适用于睡眠觉醒研究，还可推广到其他生理状态和疾病条件下的信息传递分析，为理解生理网络动态和疾病诊断标志物开发提供了新的视角。
