《Frontiers in Aging Neuroscience》：Reproductive life stages and cognitive outcomes: a systematic review in Latin American and Caribbean women
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生殖生命周期阶段、绝经症状和激素暴露日益被认为是女性认知结局的潜在决定因素。然而，这些关联在拉丁美洲及加勒比（LAC）人群中仍未得到充分研究。在本系统综述中，研究人员识别了2003年至2025年间发表的18项观察性研究。其中，16项在13个LAC国家进行，两项
生殖生命周期阶段、绝经症状和激素暴露日益被认为是女性认知结局的潜在决定因素。然而，这些关联在拉丁美洲及加勒比（LAC）人群中仍未得到充分研究。在本系统综述中，研究人员识别了2003年至2025年间发表的18项观察性研究。其中，16项在13个LAC国家进行，两项在美国的拉丁裔女性中开展。证据按四个生殖生命周期阶段领域进行组织：生殖史、绝经激素治疗使用、绝经类型与绝经症状，以及绝经后因素。大多数LAC研究为横断面设计，并显示出显著的方法学异质性。在各项研究中，较短的生殖周期时长、较早的绝经年龄、较高的产次、手术性绝经以及较大的绝经症状负担通常与较差的认知表现或更高的轻度认知障碍（MCI）几率相关。一些研究提示绝经激素治疗（MHT）使用与认知结局之间存在有利关联。绝经后因素（如肌少症和肥胖）以及较长的绝经持续时间，主要与较差的认知结局相关。仅有一项基于人群的队列评估了偶发痴呆，突显了该地区纵向证据的匮乏。总体而言，现有证据表明LAC女性的生殖生命周期阶段与认知结局存在有意义的关联，反映了激素转变、绝经特征和绝经后健康在独特区域背景下的影响。然而，横断面设计的主导地位、有限的区域代表性，以及缺乏整合的生理学指标，揭示了显著的知识空白。纳入标准化生殖生命周期阶段评估和综合认知测量的纵向、区域代表性队列研究，对于理解生殖生命周期阶段如何塑造LAC女性的认知结局至关重要。系统综述注册：本系统综述已在开放科学框架（OSF）注册。注册DOI/唯一标识符：https://doi.org/10.17605/OSF.IO/ME7XK。
**1 引言**
女性约占阿尔茨海默病（AD）患者的三分之二，且终生患病风险约为男性的两倍。在拉丁美洲及加勒比（LAC）地区，荟萃分析估计老年人痴呆合并患病率为10.6%，女性粗患病率（8.97%）高于男性（7.26%）。生殖生命周期阶段被确定为女性认知脆弱性的潜在贡献因素，涵盖四个主要领域：生殖史（如初潮和绝经年龄、产次、生殖周期时长、激素类避孕药使用）、绝经转变特征与症状负担、绝经激素治疗（MHT）使用，以及绝经后健康因素（包括心血管代谢、肌肉和睡眠相关状况）。来自北美和欧洲队列的新兴证据表明，较短的生殖周期时长、较早绝经、较高产次和手术性绝经可能与较差的认知结局相关，而较长的生殖周期时长与更有利的认知轨迹相关。然而，LAC地区的生殖轨迹和结构性决定因素与高收入环境存在显著差异，该地区女性历来具有较高的已完成生育率、较早的生殖转变和较早的绝经年龄。尽管存在这些独特性，LAC地区很少有研究在统一的生命历程框架内系统检验这些因素。本系统综述旨在综合和批判性评估LAC地区女性以及居住在美国的拉丁裔女性中，生殖生命周期阶段与认知结局之间关系的现有证据。
**2 方法学**
本系统综述遵循PRISMA指南进行，并在开放科学框架（OSF）注册。检索策略涵盖PubMed、Scopus、Web of Science、SciELO、Redalyc和Google Scholar数据库，检索时间从建库至2025年11月，并于2026年6月更新。纳入标准包括：居住在LAC的女性或仅由居住在美国的LAC血统女性组成的研究；至少一项与生殖生命周期阶段相关的暴露因素；以及认知表现、轻度认知障碍（MCI）或痴呆等认知结局。排除综述、社论、病例系列和无完整数据的会议摘要。使用Covidence进行去重和筛选，由两名评审员独立完成标题/摘要筛选和全文审查。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估偏倚风险，并使用标准化数据提取矩阵进行数据综合。鉴于方法学和临床异质性，证据按四个预设领域进行定性综合。
**3 结果**
共纳入18项研究，涉及26,314名女性，其中16项（89.5%）在LAC国家开展，2项（10.5%）在美国拉丁裔女性中开展。研究涵盖阿根廷、巴西、哥伦比亚、墨西哥、秘鲁、委内瑞拉等单一国家研究，以及REDLINC网络和10/66痴呆研究组的多中心研究，还包括美国HCHS/SOL和SOL-INCA研究。
**3.1 质量评估**
使用NOS进行的质量评估显示，大多数研究方法学质量令人满意，69%（11/16）的研究得分为5-6星，仅有31%（5/16）达到良好质量（≥7星）。在NOS各领域中，选择和暴露/结局确定领域的得分较高，而可比性领域得分较低，大多数研究仅获得1-2星。
**3.2 生殖史**
关于产次，10/66痴呆研究组对8,466名65岁及以上女性的分析显示，每增加一个活产子女，痴呆风险线性增加（调整后次分布风险比[ASHR]=1.03；95%CI：1.02-1.06）。巴西ELSI-Brazil队列的横断面分析发现，有5-8次分娩的女性相比于未产女性的痴呆几率更高（OR=2.55；95%CI：1.09-5.98）。SOL-INCA研究对2,126名美国拉丁裔女性进行了7年随访，发现较高的妊娠次数和活产次数与处理速度测试表现较差相关，而口服激素类避孕药的使用与较好的整体认知表现相关（β=0.124，p<0.01）。HCHS/SOL研究对3,630名45-74岁女性进行了评估，发现较晚的绝经年龄和较长的生殖周期时长与更好的言语记忆、学习和处理速度表现相关（β=0.04至0.10，p<0.05），提示延长内源性雌激素暴露可能具有神经保护作用。
**3.3 绝经激素治疗**
一项纳入941名≥60岁绝经后女性的多中心研究显示，在卵巢完整的女性中，MHT非使用者的MCI比例为29.3%，而使用者为11.7%；在双侧卵巢切除术女性中差异更大（45.2% vs. 12.8%）。调整年龄、教育程度、产次和血管危险因素后，MHT使用与较低的MCI患病率独立相关（OR=0.18；95%CI：0.10-0.32）。哥伦比亚的一项研究显示，接受MHT的女性在短期记忆（6.00 vs. 4.72，p<0.001）、视觉注意（29.40 vs. 27.12，p=0.016）和听觉注意（70.40 vs. 65.68，p<0.001）测试中表现更好。SOL-INCA队列分析也显示口服MHT使用与较低的MCI患病率相关（OR=0.35；95%CI：0.13-0.94）。
**3.4 绝经类型与绝经症状**
一项来自九个LAC国家、纳入1,287名女性的多中心分析使用蒙特利尔认知评估（MoCA）评估MCI，发现绝经症状严重的女性发生MCI的风险是症状轻度或中度女性的近两倍（OR=1.74；95%CI：1.25-2.42）。较高的教育水平（OR=0.31）、规律体育锻炼（OR=0.55）和性活动（OR=0.70）以及较低的体质指数（BMI）与MCI风险显著降低相关。同一队列的分析显示，手术性绝经与较低的认知评分和较高的MCI风险相关（OR=1.47；95%CI：1.01-2.16）。亚分析还发现，肌少症（使用SARC-F问卷测量）和严重绝经症状与显著较高的MCI患病率（35.3%）相关（OR=2.44；95%CI：1.50-3.95），而无这些条件的女性MCI患病率为12.9%。
**3.5 绝经后**
阿根廷一项纳入1,034名绝经后女性的研究发现，动脉高血压与皮质功能障碍风险增加48%相关（OR=1.48；95%CI：1.06-2.07）。墨西哥一项94名绝经后女性的研究显示，绝经持续时间超过20年的女性，即使调整年龄后，其简易精神状态检查（MMSE）得分也显著低于绝经时间较短的同龄人（r=-0.873；p<0.001），尤其在未使用MHT的女性中。一项39名绝经后女性的研究发现，失眠与认知衰退可能性增加三倍相关（OR=3.09；95%CI：1.47-6.50）。一项来自九个LAC国家、纳入1,185名绝经后女性的多国亚分析进一步证实，严重睡眠问题与较高的MCI几率独立相关（aOR=1.81-1.88），体力不活动和较高产次也是独立危险因素，而曾使用MHT（aOR=0.37-0.38）和大学教育（aOR=0.34）与较低的MCI几率独立相关。
**4 讨论**
本系统综述提供了LAC女性生殖生命周期阶段与认知结局之间关系的结构化综合。总体而言，较早的绝经和初潮年龄以及较高的产次更常与较差的认知表现或较高的MCI可能性相关，而较长的生殖周期时长和较晚的绝经年龄通常与更有利的认知表现相关。关于MHT，多项区域研究提示其与认知表现或降低的认知障碍可能性存在有利关联，但最近的系统综述和荟萃分析未显示MHT对痴呆风险的明确保护或有害效应，这种分歧可能反映了激素制剂、启动时机、持续时间和给药途径的异质性以及健康使用者偏倚。LAC特有的生殖和社会生物学背景——较早的初潮（约12.6岁）、较高的已完成生育率（通常为3-5个活产）和较早的自然绝经（约48-49岁）——定义了一个独特的生殖窗口和累积激素轨迹。研究强调，LAC地区的认知脆弱性源于生殖史与结构性不平等的交叉，低教育水平和社会经济地位可能独立且实质性地促进认知脆弱性。从临床和公共卫生角度看，生殖和绝经特征可能代表中年期认知脆弱性的可行指标，但现有证据不支持关于MHT预防认知衰退的具体建议。未来研究应优先开展纵向、生物标志物整合的队列研究，并结合神经影像、激素、遗传、代谢和炎症指标以阐明机制。该地区的现有倡议（如LAC-CD、LATAM-FINGERS、ReDLat、REDLINC和Wellcome Leap CARE）为协调多中心研究和生物标志物整合提供了基础设施。总之，LAC女性的生殖衰老应被理解为一种根本上由累积激素暴露和整个生命历程中结构性脆弱性所塑造的生物社会过程。
