靶向RAGE的PROTAC降解剂通过恢复小胶质细胞稳态缓解阿尔茨海默病的神经炎症与认知缺陷

《Alzheimer's Research & Therapy》：Targeted degradation of RAGE restores microglial homeostasis and rescues cognitive deficits in 3xTg-AD mice

　　摘要慢性神经炎症和小胶质细胞功能障碍是阿尔茨海默病（AD）发病机制的核心。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）作为这一炎症级联及相关氧化应激的关键上游驱动因子。然而，传统抑制剂由于剂量限制性毒性和无法消除受体的非配体支架功能而在临床试验中失败，凸显了开发能够完全清除蛋白质的新策略的紧迫需求。在这里，我们报道了一系列靶向RAGE的蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）的开发，并鉴定出化合物18a作为强效先导候选物。我们证明18a通过泛素-蛋白酶体系统在Aβ刺激的BV2细胞中诱导RAGE降解，并在3xTg-AD小鼠中实现了稳健的体内靶标清除。机制上，18a有效解构了RAGE/NF-κB/NLRP3炎症轴，并重新激活Nrf2介导的抗氧化信号通路，从而缓解氧化应激并阻断线粒体凋亡。值得注意的是，无偏转录组学分析显示，18a处理重新编程了海马免疫微环境，促使小胶质细胞表型从慢性过度激活状态向稳态监测表型转变。这种胶质细胞稳态的恢复伴随着淀粉样蛋白病理和突触丢失的显著改善，最终挽救了AD小鼠的认知缺陷。总之，本研究确立了化合物18a作为一种开创性的靶向RAGE的PROTAC，它切断了神经炎症和氧化应激的恶性循环，为RAGE降解作为AD的可行疾病修饰治疗策略提供了有力的概念验证。图形摘要靶向RAGE的PROTAC 18a及其治疗机制的示意图。新型PROTAC降解剂（18a）通过招募E3泛素连接酶诱导RAGE的稳健蛋白酶体降解。这种靶向清除破坏了Aβ-RAGE恶性循环，抑制了p38 MAPK/NF-κB炎症级联，并激活了Nrf2抗氧化通路，最终恢复了小胶质细胞稳态并挽救了AD中的认知缺陷。