KMT9调控前列腺癌免疫抑制微环境及增强免疫治疗疗效

《Molecular Cancer》：KMT9 drives T cell exclusion and dysfunction by promoting PMN-MDSCs infiltration and ARG1 expression in prostate cancer

　　

摘要

免疫疗法作为一种革命性的癌症治疗方法，已经显示出显著的临床疗效。然而，在前列腺癌（PCa）等实体瘤中，其疗效仍然非常有限，这是由于高度免疫抑制的肿瘤微环境（TIME）阻碍了细胞毒性T细胞的浸润和活性。本文发现，赖氨酸甲基转移酶9（KMT9）在前列腺癌中调控了这种免疫抑制性肿瘤微环境的形成。KMT9调节肿瘤分泌的髓源性趋化因子受体2（CXCR2）配体（如C-X-C motif趋化因子配体5（CXCL5））的表达，从而促进了免疫抑制性多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）在肿瘤内的浸润。这些变化共同导致细胞毒性T细胞的活性降低，并被排斥出肿瘤组织。此外，我们还证明KMT9通过调节精氨酸酶1（ARG1）的表达，使肿瘤细胞对T细胞的毒性作用产生抗性。因此，敲除KMT9α能够抑制前列腺肿瘤的生长，同时显著减少PMN-MDSC的招募，并显著提高细胞毒性T细胞在前列腺肿瘤组织中的活性和浸润。综上所述，我们揭示了KMT9作为免疫逃逸的调节因子，在前列腺癌中促进了免疫排斥性的肿瘤微环境的形成。此外，我们的发现表明KMT9是一个治疗靶点，可以通过重新编程免疫抑制性的肿瘤微环境来潜在地提高现有免疫疗法的临床疗效。

图解摘要

免疫疗法作为一种革命性的癌症治疗方法，已经显示出显著的临床疗效。然而，在前列腺癌（PCa）等实体瘤中，其疗效仍然非常有限，这是由于高度免疫抑制的肿瘤微环境（TIME）阻碍了细胞毒性T细胞的浸润和活性。本文发现，赖氨酸甲基转移酶9（KMT9）在前列腺癌中调控了这种免疫抑制性肿瘤微环境的形成。KMT9调节肿瘤分泌的髓源性趋化因子受体2（CXCR2）配体（如C-X-C motif趋化因子配体5（CXCL5）的表达，从而促进了免疫抑制性多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）在肿瘤内的浸润。这些变化共同导致细胞毒性T细胞的活性降低，并被排斥出肿瘤组织。此外，我们还证明KMT9通过调节精氨酸酶1（ARG1）的表达，使肿瘤细胞对T细胞的毒性作用产生抗性。因此，敲除KMT9α能够抑制前列腺肿瘤的生长，同时显著减少PMN-MDSC的招募，并显著提高细胞毒性T细胞在前列腺肿瘤组织中的活性和浸润。综上所述，我们揭示了KMT9作为免疫逃逸的调节因子，在前列腺癌中促进了免疫排斥性的肿瘤微环境的形成。此外，我们的发现表明KMT9是一个治疗靶点，可以通过重新编程免疫抑制性的肿瘤微环境来潜在地提高现有免疫疗法的临床疗效。

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