NF1缺失驱动黑色素瘤空间元龛重塑与EGFR通路介导的免疫逃逸机制

《Molecular Cancer》：Genotype-driven tumor ecosystems drive immune evasion and immunotherapy resistance in melanoma

　　

摘要

背景

癌细胞中的遗传和转录改变塑造了它们与免疫和基质组分之间的相互作用，从而影响肿瘤进展、免疫逃逸以及对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。然而，这些相互作用在黑色素瘤中的空间组织方式及其与临床预后的关系仍未得到充分理解。

方法

我们对患者黑色素瘤组织进行了空间多组学分析，比较了神经纤维瘤蛋白1（NF1）抑癌基因功能缺失突变与NF1完整的病例，并将这些结果与功能研究以及患者来源的黑色素瘤模型和免疫治疗耐药同源小鼠模型中观察到的基因表达变化进行整合。

结果

对患者黑色素瘤组织的空间多组学分析识别出12个由具有独特分子特征的异质细胞群体组成的元龛。尽管所有肿瘤均包含这些元龛，但富含免疫抑制性癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞的元龛在NF1缺失的肿瘤中显著更为常见。相反，富含细胞毒性CD8⁺T细胞的龛则显著减少。在人类和小鼠黑色素瘤中，NF1缺失均与抗原呈递程序受损和CD8⁺T细胞浸润减少相关。在机制上，EGFR信号通路成为NF1缺失黑色素瘤生态系统的显著特征，并与抗原呈递基因表达降低和T细胞排斥相关。在耐药于ICIs的同源Nf1敲低模型中，EGFR抑制剂恢复了抗原呈递程序的表达并增强了抗肿瘤免疫反应。

结论

这些发现定义了NF1突变黑色素瘤中空间组织有序、功能各异的元龛，它们可能促成了该亚型的侵袭性疾病特征和对ICI反应不佳。我们的研究将一种研究不足的黑色素瘤驱动因子与特定的免疫逃逸机制联系起来，并确定EGFR抑制是改善对免疫治疗耐药的NF1突变黑色素瘤患者预后的候选策略。

图形摘要

背景

癌细胞中的遗传和转录改变塑造了它们与免疫和基质组分之间的相互作用，从而影响肿瘤进展、免疫逃逸以及对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。然而，这些相互作用在黑色素瘤中的空间组织方式及其与临床预后的关系仍未得到充分理解。

方法

我们对患者黑色素瘤组织进行了空间多组学分析，比较了神经纤维瘤蛋白1（NF1）抑癌基因功能缺失突变与NF1完整的病例，并将这些结果与功能研究以及患者来源的黑色素瘤模型和免疫治疗耐药同源小鼠模型中观察到的基因表达变化进行整合。

结果

对患者黑色素瘤组织的空间多组学分析识别出12个由具有独特分子特征的异质细胞群体组成的元龛。尽管所有肿瘤均包含这些元龛，但富含免疫抑制性癌症相关成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞的元龛在NF1缺失的肿瘤中显著更为常见。相反，富含细胞毒性CD8⁺T细胞的龛则显著减少。在人类和小鼠黑色素瘤中，NF1缺失均与抗原呈递程序受损和CD8⁺T细胞浸润减少相关。在机制上，EGFR信号通路成为NF1缺失黑色素瘤生态系统的显著特征，并与抗原呈递基因表达降低和T细胞排斥相关。在耐药于ICIs的同源Nf1敲低模型中，EGFR抑制剂恢复了抗原呈递程序的表达并增强了抗肿瘤免疫反应。

结论

这些发现定义了NF1突变黑色素瘤中空间组织有序、功能各异的元龛，它们可能促成了该亚型的侵袭性疾病特征和对ICI反应不佳。我们的研究将一种研究不足的黑色素瘤驱动因子与特定的免疫逃逸机制联系起来，并确定EGFR抑制是改善对免疫治疗耐药的NF1突变黑色素瘤患者预后的候选策略。

图形摘要