《Journal of Rare Diseases》：Late onset biotinidase deficiency presenting with optic neuropathy and multifocal motor neuropathy phenotype: a case report and literature review
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背景：生物素酶缺乏症（Biotinidase deficiency, BTD）是一种罕见的常染色体隐性遗传神经代谢疾病，具有高度可治疗性，但常被漏诊，尤其是其晚发型形式。该疾病可表现为非典型神经系统症状，酷似炎性、遗传性或神经退行性疾病。
病例介绍：研究
背景：生物素酶缺乏症（Biotinidase deficiency, BTD）是一种罕见的常染色体隐性遗传神经代谢疾病，具有高度可治疗性，但常被漏诊，尤其是其晚发型形式。该疾病可表现为非典型神经系统症状，酷似炎性、遗传性或神经退行性疾病。
病例介绍：研究人员报告一例15岁阿曼籍男性患者，其父母为近亲婚配。患者表现为进行性双侧无痛性视力下降，持续6周。神经眼科评估显示重度视神经病变（optic neuropathy），视觉诱发电位（visual evoked potentials, VEP）缺失，神经节细胞复合体（ganglion cell complex, GCC）变薄，但视盘外观保持正常。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）除偶然发现的颈段脊髓空洞（cervical syrinx）外未见明显异常。包括AQP4和MOG抗体在内的自身免疫及炎性检查均为阴性。全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）鉴定出BTD基因中存在双重纯合致病性变异，酶学检测确认存在重度生物素酶缺乏。在评估期间，患者出现亚急性远端肢体无力，电生理检查结果符合多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy, MMN）的诊断标准，包括传导阻滞（conduction block）且感觉反应保留。患者接受了高剂量口服生物素及静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗，早期视力和运动功能均获得改善。
结论：本病例强调了晚发型BTD可作为Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy, LHON）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）和MMN的诊断模拟病症。传导阻滞性神经病变的出现扩展了BTD的表型谱。早期识别至关重要，因为及时的生物素治疗可带来神经系统功能的改善。在不明原因的视神经病变伴多系统受累的情况下，尤其是在近亲婚配人群中，应考虑BTD的可能。
**论文解读：**
**一、研究背景与问题**
生物素（biotin，即维生素B
7）是一种必需的水溶性辅酶，在细胞代谢中发挥基础性作用。它作为四种羧化酶的辅因子——包括丙酰辅酶A羧化酶、β-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶——对氨基酸分解代谢、脂肪酸合成和糖异生至关重要。生物素在体内的稳态依赖于生物素酶（biotinidase），该酶负责回收蛋白质结合态生物素并从生物胞素（biocytin，一种生物素-赖氨酸裂解产物）中释放游离生物素，使其能被羧化酶系统重新利用。生物素酶缺乏症（Biotinidase deficiency, BTD）是由位于染色体3p25的BTD基因双等位基因致病性变异引起的常染色体隐性遗传神经代谢疾病，导致上述回收通路失效。全球估计发病率约为每4万至6万活产婴儿中1例，携带者频率约为每123人中1人。在近亲婚配率较高的人群中——如土耳其、沙特阿拉伯及阿拉伯湾地区——该疾病的患病率明显更高，且在该遗传背景下已记录到BTD基因的始祖变异。BTD根据残余酶活性进行分类：重度缺乏定义为低于正常血清生物素酶活性均值的10%，部分缺乏则为残余活性介于10%至30%之间。
BTD经典表现为新生儿期和婴儿早期的发育迟缓、肌张力低下、皮疹和脱发，通常在存在新生儿普遍筛查项目的地区被识别。然而，一种独特的罕见晚发型表型已被认识：受累个体在儿童早期保持无症状或症状轻微，直至青少年期或成年期才出现进行性神经系统疾病。此晚发型形式特征性表现为进行性痉挛性脊髓病（progressive spastic myelopathy）、视神经病变（optic neuropathy）和周围神经受累，常缺乏早发型中所见的皮肤病变特征。神经系统表型被认为反映了特定神经结构在不同发育阶段对生物素耗竭的差异性易损性，其中脊髓、视神经和周围神经在晚发型中最为受累。晚发型BTD最具临床意义的特点是其极易酷似一系列获得性神经系统疾病。已有文献记载其被误诊为多发性硬化（multiple sclerosis）、横贯性脊髓炎（transverse myelitis）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）、重症肌无力（myasthenia gravis）和Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy, LHON），患者常在正确代谢诊断确立前接受免疫抑制或疾病修饰治疗。
确立BTD正确诊断的关键临床意义在于其可治疗性。及时开始口服生物素补充治疗可阻止神经功能恶化，并在许多报道病例中实现视力丧失、脊髓病和周围神经病变的部分或完全逆转。相反，延迟诊断与不可逆的神经损伤相关，尤其是症状持续超过一年的情况。这一狭窄的治疗窗口凸显了对不明原因的神经眼科和脊髓疾病患者进行早期代谢检查的必要性，尤其是有遗传高风险的群体。
在此背景下，研究人员报告了一例15岁阿曼籍男性患者，父母为近亲婚配。该患者表现为进行性无痛性双侧视神经病变，伴小脑体征、符合多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy, MMN）电生理诊断标准的下运动神经元受累以及颈段脊髓空洞。全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）鉴定出BTD基因中的双重纯合单倍型，生物素酶活性处于重度范围。该病例意义重大，原因如下：无皮肤病变的晚发表现；对NMOSD和MMN令人信服的临床及电生理模拟；阿曼人群中潜在新始祖单倍型的发现；以及对高剂量口服生物素补充治疗的早期治疗反应证据。尽管对晚发型BTD的认识不断增加，但其以合并视神经病变和电生理确诊的多灶性运动神经病变为表现仍极为罕见且描述不充分。研究人员将该病例连同重点文献综述一并呈现，以突出BTD不断扩展的表型谱，并强化其在不明原因进行性神经眼科疾病的鉴别诊断中的考量，尤其是在近亲婚配和新生儿代谢筛查有限的背景下。
**二、关键技术与方法概要**
本研究采用的核心技术方法包括：神经眼科评估（含光学相干断层扫描即optical coherence tomography, OCT、视觉诱发电位即visual evoked potentials, VEP）；脑及脊柱磁共振成像；自身免疫及炎性标志物检测（包括AQP4抗体和MOG抗体）；全外显子组测序以鉴定BTD基因变异；生物素酶活性生化测定；以及神经传导研究（nerve conduction studies, NCS）以评估周围神经功能并确认多灶性运动神经病的电生理诊断。遗传学分析鉴定出两个纯合变异：c.1213T>G [p.(Phe405Val)]和c.1336G>C [p.(Asp446His)]，构成一个已知的双变异BTD单倍型。患者来源于阿曼近亲婚配家庭，为单中心病例研究。
**三、研究结果**
**病例介绍（Case Presentation）**：患者为15岁阿曼籍男性，父母系一级近亲婚配，既往病史除6岁时行睾丸固定术外无特殊。无代谢疾病、听力丧失、癫痫或全面发育迟缓的家族史。患者以进行性双侧无痛性视力下降起病，症状在约六周内由正常视力恶化至双眼数指（45 cm）。OCT显示神经节细胞复合体变薄，VEP示双侧P100反应缺失。脑及眼眶MRI未见明显异常，但颈胸段MRI发现C2至C5–C7水平颈段脊髓空洞。AQP4抗体和MOG抗体检测均为阴性。WES鉴定出BTD基因两个纯合变异，酶活性低于14.80 U/dL（参考范围50–325 U/dL），确诊为重度BTD。
在评估过程中，患者出现亚急性双侧足下垂、远端上肢无力和精细运动障碍。神经系统检查显示双侧踝背屈2/5级、跖屈3/5级，跟腱反射消失。神经传导研究显示纯运动神经病变伴多灶性传导阻滞，所有感觉神经传导参数完全正常，符合美国电诊断医学协会（American Association of Electrodiagnostic Medicine, AAEM）关于MMN的诊断标准。患者开始接受高剂量口服生物素（每日100 mg，分两次服用）及IVIG治疗（每次40 g，共五次）。末次随访时（生物素治疗约七周后），患者及家属报告视力主观改善，右侧下肢远端肌力由2/5级改善至4-/5级，串联步态亦有轻度改善。
**讨论（Discussion）**：本病例在表型和遗传学上呈现了晚发型BTD的独特表现。其五项关键贡献包括：（1）无皮肤表现的晚发型BTD；（2）对LHON、NMOSD和MMN的序贯模拟；（3）可能的阿拉伯湾地区始祖单倍型的发现；（4）与脊髓空洞的新关联；（5）对代谢和免疫调节联合治疗的早期反应。BTD传统上被认为是早发性代谢疾病，以癫痫发作、肌张力低下和皮肤表现为特征，但晚发型病例日益增多且仍被漏诊。本病例完全未见皮肤表现，支持神经系统和皮肤表型在晚发型中可能分离的观察。该病例最独特之处在于后续出现的符合MMN诊断标准的电生理模式——BTD中虽有周围神经病变报道，但多为长度依赖性轴索或混合型神经病变，而传导阻滞的出现极为罕见。这提出了两种可能性：（1）免疫介导性MMN的共存；（2）BTD相关代谢性神经病变在电生理上模拟MMN。BTD导致生物素回收障碍，进而引起生物素依赖性羧化酶功能障碍及脂肪酸合成和糖异生等重要代谢通路的中断，有毒代谢产物的积累导致线粒体功能障碍、髓鞘维持受损和轴索损伤，代谢高需求组织（视神经、脊髓和周围神经）尤为易感。本病例强调了代谢-免疫重叠这一新兴概念。文献回顾显示，在约40例报道的BTD伴视神经病变和/或周围神经病变病例中，周围神经病变报道率约59%，但电生理模式主要为轴索性或混合性，此前未见传导阻滞MMN表型的报道。诊断延迟仍是主要挑战，平均超过四年才获正确诊断。本病例联合生物素和IVIG治疗后获得改善，提示代谢与免疫机制之间的潜在重叠。脊髓空洞的发现也扩展了BTD的神经影像谱。
**四、研究结论**
晚发型生物素酶缺乏症是一种认识不足但高度可治疗的代谢性疾病，可能表现为模拟遗传性、炎性和免疫介导性疾病的复杂神经系统表型。本病例将BTD的临床谱扩展至包含MMN样神经病变和可能的脊髓空洞形成，同时强化了早期识别和治疗的关键重要性。在不明原因的视神经病变伴多系统受累的患者中——尤其是在近亲婚配人群中——必须积极排除生物素酶缺乏症，因为及时干预可显著改变神经系统结局。
