Hinokitiol作为一种潜在的GPX4别构调节剂，预防帕金森病中铁死亡介导的神经退行性病变

《Neurochemical Research》：Hinokitiol as a Potential GPX4 Allosteric Modulator to Prevent Ferroptosis-mediated Neurodegeneration in Parkinson’s Disease

　　

摘要

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。近期，铁死亡被确定为帕金森病的关键因素。通过基因网络分析，我们确定了谷胱甘肽过氧化物酶4为铁死亡通路中的瓶颈节点。谷胱甘肽过氧化物酶4的变构激活或其基因/蛋白表达的增加被证明可以防止神经退行性变。因此，我们致力于寻找能够作为谷胱甘肽过氧化物酶4变构调节剂的植物化学物质。在我们的研究中，扁柏酚对谷胱甘肽过氧化物酶4变构口袋表现出最佳的配体效率。我们进一步通过分子动力学模拟验证了结合的稳定性。在整个500纳秒的分子动力学模拟过程中，扁柏酚表现出稳定的结合。值得注意的是，扁柏酚诱导了催化结合位点附近残基的构象变化，这可能会影响底物与谷胱甘肽过氧化物酶4的结合。我们考察了扁柏酚在视黄酸分化的SH-SY5Y细胞暴露于鱼藤酮条件下的神经保护作用。量化了SH-SY5Y细胞中的丙二醛、细胞内铁含量和谷胱甘肽过氧化物酶4基因表达。扁柏酚预处理显著保护SH-SY5Y细胞免受鱼藤酮诱导的毒性。扁柏酚明显降低了鱼藤酮诱导的丙二醛和铁水平，并增加了谷胱甘肽过氧化物酶4基因表达。在黑腹果蝇中，鱼藤酮将平均生存期降低至约19天，而联合扁柏酚治疗可将寿命延长至约23天，1000 ppm组约27天。同样，在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠中，扁柏酚减少了僵直现象，并改善了运动能力和运动协调性。综上所述，这些发现表明扁柏酚可能通过调节谷胱甘肽过氧化物酶4活性来减轻铁死亡介导的神经退行性变。

图形摘要