自我穴位按压对乳腺癌幸存者疲劳-睡眠障碍-抑郁症状群（FSDSC）的效果：一项III期随机假对照试验

《Supportive Care in Cancer》：Effects of self-acupressure on the fatigue-sleep disturbance-depression symptom cluster in breast cancer survivors: a phase III randomised controlled trial

　　

目的：探讨自我穴位按压（self-acupressure）干预对乳腺癌（breast cancer, BC）幸存者疲劳-睡眠障碍-抑郁症状群（fatigue-sleep disturbance-depression symptom cluster, FSDSC）的有效性与安全性，并探讨与该干预相关的试验内成本。方法：符合条件的参与者被随机分配至真自我穴位按压组、假自我穴位按压组或常规护理组（每组36例）。主要结局指标为FSDSC在单个症状水平和症状群水平的变化。单个症状分别采用简明疲劳量表（Brief Fatigue Inventory, BFI）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）和医院焦虑抑郁量表-抑郁分量表（Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression, HADS-D）进行测量。症状群水平以三个独立的0–10数字评分量表（numeric rating scale, NRS）评分（分别针对疲劳、抑郁和睡眠障碍）的均值计算。次要临床结局为生活质量（quality of life, QoL），采用乳腺癌功能评估量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast, FACT-B）测量。结局指标在基线（T₀，第0周）、干预结束后即刻（T₁，第7周）及随访后（T₂，第19周）进行评估。同时报告了安全性及试验内相关成本。结果：93名参与者完成了研究。所有临床结局及QoL均观察到显著的组别-时间交互效应。随后的两两比较显示，真自我穴位按压组在T₁和T₂时的FSDSC显著优于其他两组（均p < 0.01）。在单个症状水平上，真自我穴位按压组在T₁和T₂时的PSQI和HADS-D评分亦显著优于两个对照组（均p < 0.05）。对于BFI，真自我穴位按压组在T₁和T₂时的评分均显著低于常规护理组（均p < 0.0001），而真自我穴位按压组与假自我穴位按压组之间的差异仅在T₂时具有统计学意义（p = 0.0076）。在QoL方面，真自我穴位按压组在T₁和T₂时的FACT-B总分均显著高于常规护理组（均p < 0.0001）。真自我穴位按压组与假自我穴位按压组在T₁时的FACT-B总分差异无统计学意义（p = 0.069），但在T₂时具有统计学意义（p = 0.0002）。未报告不良事件。试验期间，真自我穴位按压组和常规护理组各仅有1名参与者报告了医疗资源使用（用于症状缓解的药物加临床就诊），费用分别为￥931.06和￥2247.44。真自我穴位按压组的一次性视频制作成本为￥2879。结论：自我穴位按压是一种安全的干预措施，在管理BC幸存者的FSDSC方面显示出积极效果。虽然推荐将自我穴位按压用于支持癌症生存期的症状管理，但其成本效益仍不确定，有待进一步研究。试验注册：ClinicalTrials.gov（NCT06412107），日期：2024年2月26日。研究方案已发表。

**论文解读**

**研究背景**

随着早期检测和治疗技术的进步，全球癌症幸存者数量显著增长。2024年全球已有超过5300万例5年生存期的癌症幸存者。在各类癌症中，女性乳腺癌（breast cancer, BC）在高收入国家的5年生存率超过90%，在中国亦超过80%。然而，BC幸存者在治疗期间或治疗后常经历多种不适症状，这些症状往往共同发生或在生物学上相互关联，形成症状群（symptom cluster），对患者的生活质量（quality of life, QoL）产生负面影响。其中，疲劳-睡眠障碍-抑郁症状群（fatigue-sleep disturbance-depression symptom cluster, FSDSC）是BC幸存者中常见的一种。FSDSC的发生主要可用细胞因子诱导的病态行为（cytokine-induced sickness behaviour）来解释，即促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokines）触发了疲劳、抑郁和睡眠障碍。

目前，针对BC幸存者FSDSC的有效管理仍面临挑战。肿瘤护理学会（Oncology Nursing Society）、国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）及美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）的指南均强调，在管理症状群时应优先考虑非药物干预。这主要是出于安全性考虑（如潜在的药物相互作用）以及缺乏支持药物方法的一致性证据。现有证据表明，非药物干预可能对管理BC幸存者的FSDSC有益。认知行为疗法（cognitive behavioural therapy, CBT）、穴位按压（acupressure）、针灸（acupuncture）和体育锻炼被认为是有前景且实用的选择，因为它们可能作用于与FSDSC相关的生理通路，显著降低促炎细胞因子水平，从而潜在地改善FSDSC。然而，针灸因其有创性，存在软组织感染和皮下瘀斑等潜在风险；体育锻炼（如舞蹈或抗阻训练）往往耗能较大，可能降低参与者的兴趣和依从性，尤其对于持续感到疲劳的BC幸存者；CBT通常需要与经过培训的治疗师进行多次会谈，可能限制其在临床环境中的可及性。与上述干预措施相比，穴位按压作为非侵入性方法，经短期培训后即可自行操作而无需持续的临床监督，可能为癌症幸存者提供一种相对更安全、成本更低的选择。

基于上述背景，研究团队遵循医学研究委员会（Medical Research Council）复杂干预开发与评估框架，设计并实施了一个三阶段研究项目。在I期研究中，开发并验证了一套循证自我穴位按压干预方案，选择躯体自我穴位按压（somatic self-acupressure）作为首选方式。在II期先导随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）中，纳入了假对照组以区分穴位按压的特异性效应与非特异性效应，结果表明自我穴位按压是可行且安全的方法，对BC幸存者的FSDSC具有初步的特异性效果。基于II期结果和参与者反馈，对研究方案进行了若干优化，包括采用简明疲劳量表（Brief Fatigue Inventory, BFI）替代多维疲劳量表（Multidimensional Fatigue Inventory, MFI）、以微信结合电话联系作为随访策略、增加12周随访期以评估效果的持续性，以及纳入试验内经济学评价。鉴于II期RCT中自我穴位按压对FSDSC显示显著效果但未对QoL显示显著改善，本研究作为一项后续的、具有充分检验效能的RCT，旨在进一步验证上述发现。

**研究方法概述**

本研究为一项部分盲法、三臂、假对照III期RCT。参与者从遵义医科大学附属的两家三级甲等医院招募。纳入标准包括：（1）诊断为无远处转移的早期女性BC（I至IIIa期）；（2）完成化疗至少1个月且不超过3年；（3）过去一个月内疲劳、睡眠障碍和抑郁的NRS评分均≥4分（0–10分制）；（4）研究期间无计划化疗或放疗；（5）同意参与。排除标准包括正在服用治疗上述症状的药物、近6个月内接受过穴位按压治疗、严重虚弱和/或认知障碍影响依从研究程序、参与其他可能影响本研究结局的研究。基于保守的效应量0.32、预期25%的流失率，经G*Power计算确定样本量为108例（每组36例）。随机序列由独立人员通过Sealed Envelope生成，采用区组大小为9的1:1:1分配。真自我穴位按压组在11个穴位（其中7个为双侧）上进行按压，包括足三里（ST36）、三阴交（SP6）、太溪（KI3）、合谷（LI4）、内关（PC6）、神门（HT7）、百会（GV20）、气海（CV6）、关元（CV4）、印堂（EX-HN3）和太冲（LR3）；假自我穴位按压组在距离上述穴位1–3 cm的非经络位置的11个非穴位上进行轻压。两组均遵循为期7周、每日36分钟（每穴2分钟）的方案。常规护理组接受更新的教育手册和常规护理。所有参与者均接受由研究者提供的面对面培训（约20分钟）及居家学习包（含示范视频和图卡）。评估时间点为基线（T₀，第0周）、干预结束即刻（T₁，第7周）和随访结束（T₂，第19周）。数据分析采用LASSO（least absolute shrinkage and selection operator，最小绝对收缩与选择算子）筛选潜在协变量，以广义估计方程（generalised estimating equations, GEE）模型评估组别、时间、组别-时间交互效应及协变量对临床结局的影响，并采用Holm法校正两两比较。

**研究结果**

*参与者招募与基线特征*

参与者招募在8个月内完成。共筛查1119例患者，合格率为11.17%（125/1119），招募率为86.4%（108/125），保留率为86.11%（93/108），流失率为13.89%（15/108）。入组参与者平均年龄48.63 ± 8.73岁，大多数（77.8%）诊断为II期BC。三组在社会人口学及临床特征方面无统计学显著差异。

*参与者对自我穴位按压干预的依从性*

真自我穴位按压组中91.7%的参与者和假自我穴位按压组中75%的参与者每日练习超过30分钟。在整个研究期间，真自我穴位按压组约27.8%的参与者和假自我穴位按压组不到13.9%的参与者完成了49天的练习。两组在每日练习时长和总练习天数方面无显著差异。

*自我穴位按压对FSDSC的影响*

经校正的GEE分析显示FSDSC评分存在显著的组别-时间交互效应，表明真自我穴位按压组较假自我穴位按压组和常规护理组随时间推移出现更大程度的改善。两两比较表明，真自我穴位按压组在T₁和T₂时的FSDSC复合评分显著低于其他两组（均p < 0.001），效应量大（T₁时与常规护理组比较为?1.68，T₂时为?2.33）。假自我穴位按压组在T₁和T₂时亦显著优于常规护理组（效应量分别为?0.84和?1.15）。模型中观察到“医疗支付方式（部分自费）”具有混杂效应（p = 0.037）。

*自我穴位按压对疲劳的影响*

经校正的GEE模型显示，真自我穴位按压组在疲劳方面有显著改善。真自我穴位按压组在T₁和T₂时的BFI总分均显著低于常规护理组（效应量大），假自我穴位按压组在T₁和T₂时同样显著优于常规护理组。然而，真自我穴位按压组与假自我穴位按压组之间的BFI评分差异仅在T₂时具有统计学意义（效应量 = ?0.52）。

*自我穴位按压对睡眠障碍的影响*

真自我穴位按压组在T₁和T₂时的PSQI评分均显著低于假自我穴位按压组和常规护理组。真自我穴位按压组与常规护理组比较的效应量在T₁时为?1.16，T₂时为?1.70；真自我穴位按压组与假自我穴位按压组比较的效应量在T₁时为?0.78，T₂时为?0.94，确认了真自我穴位按压随时间推移具有更强且持续的获益。假自我穴位按压组仅在T₂时优于常规护理组。

*自我穴位按压对抑郁的影响*

真自我穴位按压组在T₁和T₂时的HADS-D评分均显著低于假自我穴位按压组和常规护理组。真自我穴位按压组与常规护理组比较的效应量在T₁时为?1.44，T₂时增强至?1.90；真自我穴位按压组与假自我穴位按压组比较的效应量在T₁时为?0.75，T₂时为?1.05。假自我穴位按压组亦显著优于常规护理组。

*自我穴位按压对生活质量的影响*

经校正的GEE模型显示，真自我穴位按压组在总体QoL方面有显著改善。真自我穴位按压组在T₁和T₂时的FACT-B总分均显著高于常规护理组（T₁效应量 = 0.98，T₂效应量 = 1.68）。真自我穴位按压组与假自我穴位按压组在T₁时的FACT-B总分差异未达统计学显著水平（p = 0.069，效应量 = 0.38），但在T₂时差异具有统计学意义（p = 0.0002，效应量 = 0.77）。模型中观察到“主要照顾者（家庭成员）”具有混杂效应（p = 0.026）。在分量表层面，组别-时间交互效应在FACT-B总分以及身体健康（PWB）、功能健康（FWB）和乳腺癌附加关注（BCS）分量表中均显著；然而，在社会/家庭健康（SWB）分量表中，真自我穴位按压组与常规护理组之间在干预后未观察到显著差异。

*自我穴位按压的安全性*

本研究未报告任何不良事件。

*试验内成本*

试验期间，真自我穴位按压组和常规护理组各仅有1名参与者报告了医疗资源使用（用于症状缓解的药物加临床就诊），费用合计分别为￥931.06和￥2247.44。真自我穴位按压组的一次性视频制作成本为￥2879。鉴于报告资源使用的参与者数量极为有限，关于自我穴位按压干预成本效益的结论尚不确定。

**讨论总结与研究结论**

本研究是一项具有充分检验效能的RCT，首次提供了关于自我穴位按压对BC幸存者FSDSC和QoL持续效果的有力证据。结果揭示了FSDSC的统计学显著减轻和QoL的显著改善，这些效果在12周随访期间得以持续。在单个症状层面的有益效果与近期关于穴位按压改善癌因性疲劳、抑郁困扰和睡眠问题的证据一致。值得注意的是，自我穴位按压在症状群层面的效应量强于单个症状层面。与针对BC幸存者的其他非药物干预（如复杂的多模式干预）相比，自我穴位按压在产生相当获益的同时更为简便，可能为BC幸存者的症状管理提供一种更可及、更实用的替代方案。通过将疲劳、睡眠障碍和抑郁作为一个整体症状群进行干预，本研究结果提示，与仅针对单一症状的干预相比，基于症状群的管理方法可能为癌症幸存者带来更全面且持久的获益。

在QoL方面，真自我穴位按压组较其他组有更大改善，这可能是由于疲劳、睡眠障碍和抑郁的减轻带来了身体、情感和功能健康等方面的改善。然而，在社会/家庭健康方面未观察到显著组间差异，这可能归因于中国文化中对家庭纽带的重视，参与者可能在诊断后获得了相似水平的家庭支持。

值得注意的是，假自我穴位按压组在缓解FSDSC方面亦优于常规护理组。这表明症状的减轻可能不完全归因于穴位按压的特异性治疗效应，还可能涉及安慰剂效应，包括参与者对症状缓解的强烈期望、对穴位按压干预的预期以及主动自我参与对症状感知的调节。即使在非穴位上施加压力，也可能触发有益的心理、生理和行为反应。这一发现与先前关于假穴位按压安慰剂效应的系统综述一致。

此外，医疗支付方式在模型中与疲劳和FSDSC存在显著关联，部分自费（低于50%）与较低的FSDSC复合评分相关，提示经济负担可能通过增加心理困扰、限制支持性护理资源的获取以及降低自我管理活动的依从性而加重症状负担。未来研究可考虑根据医疗支付类型进行分层随机化以获得更好的组间平衡。

研究也存在若干局限性：临床结局评估依赖于参与者自评，尽管所用量表均经过充分验证，未来研究应纳入生物标志物或活动记录仪等客观指标；由于缺乏经过验证的FSDSC症状群水平评估工具，复合评分由三项独立NRS评分的均值计算得出，该方法假定各症状权重相等，可能未能反映症状之间的潜在交互作用；自我穴位按压的潜在机制（如降低促炎细胞因子）虽可从理论上得到支持，但本研究未直接测量上述细胞因子。

**研究结论翻译**：本临床试验是理论驱动且基于实践的，遵循了一套循证干预方案，获得了有意义的结果并随后进行了方案优化。该研究为自我穴位按压在改善BC幸存者FSDSC和QoL方面的积极效果提供了有力证据。自我穴位按压可安全地整合到有症状负担的BC幸存者的临床实践中。