肠道微生物群特征在轻度认知障碍中的表现：特定分类群变化及其作为早期生物标志物的潜力

《Frontiers in Microbiology》：Gut microbiota signatures in mild cognitive impairment: a scoping review of microbial taxa and clinical implications

　　

摘要 目的：系统性地鉴定轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者中典型的肠道微生物群（gut microbiota）及其与疾病进展的关联，并系统性地识别与MCI持续相关的微生物分类群。设计：根据Joanna Briggs研究所指南，采用CoCoPop设计进行了一项范围综述（scoping review）。研究选择：纳入多项关于经诊断的MCI患者与健康对照（healthy controls）之间肠道微生物群测序的研究。方法：使用MeSH和DeCS术语在PubMed、Embase、Scopus和Web of Science数据库中检索截至2025年12月的文献。两名评审员独立筛选标题和摘要，随后审阅全文以确定纳入文献。当文献选择存在分歧时，经评审员讨论后解决。从所选出版物中提取相关数据信息，并进行描述性分析。结果：文献未显示微生物群α多样性（alpha diversity）或β多样性（beta diversity）的剧烈变化，但确实鉴定出特定分类群相对丰度（relative abundance）的一致改变，使得能够区分MCI患者与健康对照。最相关的发现包括产短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）菌属的减少，如瘤胃球菌属（Ruminococcus）和毛螺菌属（Lachnospira），其减少与关键脑功能的恶化直接相关，包括突触过程和神经元氧化代谢。另一方面，促炎性分类群如拟杆菌属（Bacteroides）增加，这一模式与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者中观察到的相似，尽管通常程度较轻。结论：研究结果强调，特定细菌丰度的改变——以保护性分类群的丧失和促炎性细菌的增加为特征——可作为检测和预测MCI的早期生物标志物（biomarker）。这种促炎性菌群失调（proinflammatory dysbiosis）模式甚至可以在临床前阶段被识别，并已被提议作为一种潜在的非侵入性工具，用于在痴呆症进展之前进行早期诊断和治疗干预。

引言

轻度认知障碍（MCI）被视为正常认知与痴呆症（主要是阿尔茨海默病（AD））之间的过渡阶段，同时也被认为是帕金森病（Parkinson disease, PD）的一种非运动症状。其特征是认知下降超过年龄预期水平，但尚未显著干扰日常功能能力。MCI在60岁以上人群中的患病率为5%至36.7%，年进展为痴呆症的比例为5%至39%。然而，这种进展具有异质性，受MCI亚型、随访时长以及个体生物学特征（如APOE基因型）等多种因素影响。

MCI的诊断涉及多步骤临床方法，整合了临床病史评估、神经心理学测试，有时还包括神经影像学和生物标志物分析。标准化测试如简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）被广泛用于检测早期认知改变，特别是在记忆、语言和执行功能等领域。

近年来，肠道微生物群作为与脑健康相关的可调节因素日益受到关注。肠道微生物群由栖息于人类胃肠道的数以百万计的微生物组成，通过肠道-微生物群-脑轴（gut-microbiota-brain axis）与中枢神经系统进行双向沟通。这一复杂网络涉及神经、免疫、内分泌和代谢信号传导。有证据表明，肠道微生物组成的改变可影响认知功能、神经炎症，甚至脑的结构完整性。尽管一些研究报告MCI患者与认知正常对照之间在α多样性或β多样性方面无显著差异，但其他研究在不同人群和研究设计中一致观察到特定细菌属的分类学变化。这些微生物改变尤为值得关注，因为许多受影响的分类群参与短链脂肪酸（SCFA）的产生或肠道通透性的调节——这两者均与神经炎症和认知下降有关。

综合来看，这些发现支持如下假设：特定的肠道微生物模式可作为MCI进展的早期指标或调节因子。本综述旨在系统性地鉴定MCI患者与认知健康对照之间丰度存在差异的细菌分类群，并评估其作为疾病监测和干预策略微生物生物标志物的潜力。

方法

为识别相关研究，研究人员根据Joanna Briggs研究所指南，基于条件、背景、人群（CoCoPop）问题格式进行了范围综述，并遵循了系统综述和荟萃分析扩展至范围综述的优先报告条目（PRISMA-ScR）指南。

检索策略

检索旨在识别报告健康成人和MCI成人肠道微生物组成的出版物。通过迭代校准过程制定和完善检索策略。在PubMed、Embase、Scopus和Web of Science中检索相关出版物，首次检索的时间范围为2021年1月至2025年2月，更新检索的时间范围为2025年2月至2025年12月，使用MeSH和DeCS数据库中索引的主要描述符。检索式结构根据各数据库的布尔算符和通配符的界面规范进行了调整。此外，对纳入研究进行交叉引文检索，以识别电子检索未捕获的相关文献。所有符合条件的文献在Rayyan平台上进行处理。

研究选择

纳入标准：对诊断为MCI的个体和健康对照的人类肠道微生物群进行观察性分析；纳入受试者为18岁以上成人；发表时间少于6年（2020-2025年）；全文应为英文或西班牙文，并可免费下载。排除标准包括：推广药物和/或治疗、以商业或营销为主要目的、使用益生菌和/或膳食补充剂、使用抗生素、妊娠和/或哺乳期女性、酗酒、脑病（各类）、自身免疫病、神经系统疾病、服用抗精神病和抗惊厥药物、颅脑外伤史、术后影响研究、胃肠癌、化疗、肝硬化、质子泵抑制剂、微生物群移植、HIV、器官移植。

数据提取与分析

在LibreOffice中开发了基于电子表格的数据提取矩阵。提取的特征包括：标题、作者、年份、国家、样本量、测序技术、细菌分类群以及微生物多样性发现。去重后，两位评审员根据预定义的合格标准独立筛选标题和摘要。当研究选择存在分歧时，由第三位评审员独立评估，最终通过三位评审员讨论和协商达成一致。

结果

研究选择过程共纳入9篇出版物。纳入的研究（病例-对照）来自亚洲、欧洲和美国，发表于2019年至2025年间，均为横断面研究，共纳入431例MCI病例和586例健康对照。主要分析包括α多样性和β多样性分析以及分类学组成评估。

微生物多样性

尽管一些研究报告MCI组与健康对照组在α多样性或β多样性方面无差异，但在特定细菌分类群的相对丰度方面观察到了一些变化。相比之下，有研究报告AD患者肠道微生物群的多样性略有下降，也有研究报告MCI受试者肠道细菌α多样性较健康对照降低，同时病毒丰度增加，尽管细菌α多样性未达到统计学显著性。多项研究表明，MCI肠道微生物群的改变与AD患者相似，但通常较轻。关于多样性的结果表明，虽然部分研究报告α多样性或β多样性无变化，但另一些研究记录了细菌丰富度的下降和整体结构的改变，提示尽管MCI并不总伴随多样性的剧烈变化，但部分患者的微生物群表现出较低的复原力。

减少的细菌

瘤胃球菌属（Ruminococcus）和乳球菌属（Lactococcus）：在淀粉样蛋白阳性的遗忘型轻度认知障碍（amnestic MCI, aMCI+）患者中较健康对照显著减少。瘤胃球菌属属于厚壁菌门（Firmicutes），是一种丙酸盐生产者，其减少与aMCI+患者的情感症状呈负相关。此外，其丰度减少影响色氨酸代谢以进行色胺和5-羟色胺（serotonin）的生物合成，促进情感症状和扣带回白质退化。乳球菌属丰度减少可导致脑功能损害，包括突触过程、轴突兴奋性和神经元氧化代谢的下降。

普雷沃菌属（Prevotella）和阿克曼菌属（Akkermansia）：有证据表明韩国MCI患者中普雷沃菌属相对丰度降低，与拟杆菌属丰度呈负相关，但这与中国人群结果形成对比，后者MCI患者普雷沃菌属丰度较高。这些差异凸显了认知障碍中肠道微生物群失调的异质性，与饮食、遗传和生活方式等多种因素相关。同样，阿克曼菌属被认为是一种有益菌，有助于维持上皮细胞层完整性并通过产生丙酸盐调节免疫系统，其减少与肠道屏障功能障碍有关，这是AD的风险因素。普雷沃菌属和阿克曼菌属丰度减少影响黏液产生，使脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）和细菌淀粉样蛋白得以进入血液和脑，触发神经炎症。

拟杆菌属（Bacteroides）：该属与p-tau和p-tau/Aβ₄₂蛋白呈正相关，这些蛋白被公认为AD标志物。拟杆菌属丰度增加可能导致LPS从肠道向血流和脑的转位增加，促进AD病理。然而，某些拟杆菌物种（如B. eggerthii）具有有益效应，这表明拟杆菌属的作用因涉及的不同物种而异。

短链脂肪酸（SCFA）减少

由肠道微生物群产生的SCFA（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）在肠-脑沟通中发挥关键作用，发挥神经保护效应，维持肠道屏障完整性，并减少脑中淀粉样蛋白沉积。然而，在MCI患者中持续报告产丁酸盐细菌减少，对肠道屏障完整性和炎症调节产生潜在影响。毛螺菌科（Lachnospiraceae）成员、Subdoligranulum属以及Roseburia intestinalis和Roseburia hominis是主要的丁酸盐生产者，已证明对认知下降具有保护作用，但它们在MCI个体中丰度降低。这些细菌的丧失与促炎性环境相关，可能促进从MCI向痴呆症的进展。此外，由于阿克曼菌属和瘤胃球菌属等属的丰度减少，丙酸盐产生也降低。同样，阿克曼菌属、布劳特菌属（Blautia）和瘤胃球菌属的减少与乙酸盐水平降低有关，乙酸盐能够穿过血-脑屏障（blood-brain barrier, BBB）并调节小胶质细胞（microglia）功能。

代谢通路与代谢物

纳入研究显示MCI患者存在芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）代谢的改变，这些都是神经递质产生的关键。例如，瘤胃球菌属参与色氨酸代谢（5-羟色胺的前体），其减少与aMCI+患者更严重的情感症状相关。同样，MCI患者微生物群显示支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）分解代谢通路（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少。其他受影响的代谢通路包括三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA），提示微生物能量代谢效率降低，以及与炎症和神经变性相关的通路，同时观察到核苷酸生物合成（尤其是UMP）减少。

神经炎症

肠道菌群失调与神经退行性疾病典型的病理过程相关。微生物和代谢变化与AD生物标志物（p-tau、Aβ₄₂）、系统性炎症状态以及突触功能障碍机制存在相关性。同时，有证据表明微生物组成与通过功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）评估的脑功能之间存在相关性。此外，微生物谱与p-tau/Aβ₄₂和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等生物标志物之间的关联也被描述，将肠道菌群失调与神经退行性过程联系起来。某些革兰氏阴性菌含有促炎性LPS，可穿过肠道屏障和BBB，促进炎症过程并促进AD病理。

讨论

MCI与肠道微生物组之间的关系是一个关键研究领域，因为微生物组成不仅受健康状况影响，还受宿主内在因素的影响。MCI、AD和PD研究已确定一些人口统计学和生活方式变量是影响肠道微生物组组成的重要因素，主要包括年龄、合并症、饮食、教育水平、种族和性别。然而，现有证据强调需要在特征明确的人群中开展大规模纵向研究以验证这些发现，因为各研究之间存在显著的生物学和方法学变异性。因此，来自某一人群的发现不应直接外推至其他人群。

出版物中的异质性突显了MCI患者微生物组中观察到的变化与个体背景密切相关，对这些因素进行严格控制对于识别稳健的疾病特异性微生物生物标志物是必不可少的。研究一致表明微生物改变在MCI阶段即已开始，其模式与AD非常相似，突显了微生物组在早期诊断中的潜力。此外，微生物组的潜在用途还延伸至其他神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）和亨廷顿病（Huntington's disease, HD）。在此意义上，微生物组组成和代谢的改变可以在临床痴呆症发病之前很久即被检测到，甚至是在不同神经退行性疾病的临床前阶段。

MCI或aMCI患者中观察到的肠道微生物组主要改变在分类学和功能上与特定细菌分类群的丰度相关，尽管总体微生物多样性（α和β）通常在MCI患者与健康对照之间显示无显著差异。这些改变包括潜在保护性细菌丰度的减少和促炎性分类群丰度的增加。这种模式（促炎性菌群失调）被认为是向AD进展的中间阶段。考虑到这些改变发生在痴呆症之前，这些特定的微生物特征可能代表潜在的生物标志物，有待纵向验证，用于早期检测和识别认知下降高风险个体。甚至有作者提出微生物组是一个可通过饮食或益生菌进行调节的治疗靶点，以恢复平衡，并可能预防、延缓或管理神经退行性和神经精神疾病的症状。

研究肠道微生物群与MCI之间的异质性是研究结果普遍性和识别潜在通用微生物生物标志物的主要限制，这归因于生物学和方法学因素的复杂相互作用。一方面，种族、地理位置和饮食习惯等变量作为肠道微生物组的主要调节因子，即使在来自同一地理区域的人群中也会产生不同的分类学特征。另一方面，诊断标准的差异以及不同测序技术、生物信息学流程和分类数据库的使用引入了显著的技术偏差，进一步增加了各研究间观察到的变异性。

结论

总之，研究结果表明肠道微生物组与认知下降相关，其组成改变为识别高风险人群和在疾病早期阶段寻找新的治疗靶点提供了线索。微生物组组成的改变会改变其功能谱，进而改变提供给宿主的代谢物和生物活性化合物的范围。MCI是一个进行性、自我强化的病理生理过程，可能起源于肠道稳态的丧失。这一系列事件始于肠道屏障的降解，导致肠道通透性增加，使得细菌毒素得以转位。这些毒素穿过BBB，触发慢性神经炎症、氧化应激以及三羧酸循环（TCA）的改变。同时，必需氨基酸代谢的紊乱减少了关键神经递质（如5-羟色胺）的合成，将认知障碍与情感症状联系起来并加速脑萎缩。

综上所述，现有证据支持肠道微生物组分析（特别是特定微生物分类群的评估）可作为一种具有高潜力的非侵入性工具，用于早期检测或预测MCI进展风险。为此目的，肠道宏基因组学（gut metagenomics）分析是一种高分辨率工具，可用于识别稳健的生物标志物并开发认知下降风险的预测模型，这对于MCI的早期检测和干预策略的制定至关重要。然而，各研究之间显著的生物学和方法学异质性突显了在研究设计、微生物组分析、生物信息学处理和数据解释方面采用标准化方法的必要性，以提高未来研究结果的可重复性和可比性。