化疗免疫治疗前累积地塞米松暴露量与原发性中枢神经系统淋巴瘤不良预后的相关性研究

《Frontiers in Oncology》：Cumulative pre-chemoimmunotherapy dexamethasone dose is associated with adverse outcomes in primary central nervous system lymphoma

　　

摘要专业翻译： 引言： 地塞米松（Dexamethasone）在原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）患者中常用于术后及诱导方案和巩固治疗期间。本研究旨在评估系统性化疗免疫治疗前累积地塞米松给药对PCNSL患者总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）的影响。 方法： 研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入2014年至2024年间105例新诊断、经组织学确诊并接受化疗免疫治疗的PCNSL患者。采用最大化选择对数秩统计量（maximally selected log-rank statistic）确定探索性阈值154 mg，据此将患者按化疗免疫治疗前累积地塞米松暴露量分为两组。 结果： 高累积地塞米松暴露组（high cumulative dexamethasone exposure group, HDE，>154 mg）与低累积暴露组相比，OS（p <.001）和PFS（p <.001）均显著更差。单变量分析中，HDE与不良预后及死亡率增加显著相关（p = .0001），而其他临床变量如 Karnofsky 功能状态（Karnofsky Performance Status, KPS）（p = .800）、ASA评分（p = .052）和肿瘤体积（p = .778）均未显示显著关联。多变量Cox回归分析中，累积地塞米松暴露量仍为生存较差的独立预测因素（p = .002），而自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）与生存改善相关（p = .002）。 结论： 化疗免疫治疗前HDE与PCNSL患者较差的生存结局独立相关。累积地塞米松剂量154 mg被确定为与生存差异相关的探索性阈值，在临床实施前需前瞻性验证。

论文主体解读

一、研究背景与目的

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）亚型，年发病率约为0.44/10万，是继胶质母细胞瘤和各级星形细胞瘤之后第三常见的原发性恶性脑肿瘤。根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）造血淋巴肿瘤分类第5版，PCNSL被归类为免疫豁免部位的原发性大B细胞淋巴瘤。近年来，随着以大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HD-MTX）为基础的化疗免疫治疗、大剂量化疗联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）巩固策略以及利妥昔单抗（rituximab）等单克隆抗体的应用，PCNSL患者中位总生存期（overall survival, OS）已从约2.5个月提高至2年以上。

尽管治疗取得进展，神经外科在PCNSL中的作用仍以诊断为主。立体定向活检是组织病理学确诊的标准方法。在常规神经外科实践中，围手术期使用地塞米松（dexamethasone）十分常见，主要用于减轻脑水肿、改善神经症状并使患者在全身治疗开始前保持稳定。然而，既往多项研究表明，PCNSL术前应尽量避免使用皮质类固醇，因为其可增加活检假阴性风险，甚至需要重复活检以明确诊断。PCNSL细胞对皮质类固醇诱导的凋亡高度敏感，可能导致肿瘤性B细胞显著耗竭，使活检标本以反应性和吸收性改变为主。此外，新兴证据提示，过量皮质类固醇暴露可能对多种中枢神经系统恶性肿瘤的预后产生不利影响。

然而，化疗前地塞米松给药对PCNSL预后的影响此前尚未得到专门研究。因此，本研究旨在明确化疗前累积地塞米松暴露量是否与PCNSL患者的OS和无进展生存期（progression-free survival, PFS）独立相关。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入2014年至2024年间在5家参与机构接受神经外科手术（立体定向活检或切除）的105例新诊断、经组织学确诊的PCNSL患者。排除标准包括缺乏术前MRI或CT数据、缺乏组织病理学确认、既往血液系统恶性肿瘤、住院前慢性皮质类固醇使用，或地塞米松给药及化疗免疫治疗方案记录不完整。

数据收集涵盖临床、人口学、放射学及治疗相关信息。累积化疗免疫治疗前地塞米松暴露量计算为从首次使用皮质类固醇至全身治疗开始期间的总记录剂量，包括术前、术后及适用情况下的两次活检间治疗。术前肿瘤体积采用增强T1加权MRI通过椭球公式计算。OS定义为从组织学诊断至任何原因死亡的时间间隔，PFS定义为从诊断至影像学或临床进展的时间间隔。

统计分析方面，采用最大化选择对数秩统计量（maximally selected log-rank statistic）确定探索性截断值，并通过2000次置换检验验证统计学显著性。生存分布采用Kaplan–Meier法估计并以对数秩检验比较。Cox比例风险回归用于识别预后的独立预测因素。肿瘤体积、地塞米松治疗持续时间及手术与化疗免疫治疗间隔时间因与地塞米松暴露和结局的潜在关联，无论单变量p值如何均纳入多变量模型。

三、主要研究结果

1. 基线特征

队列中位年龄为68岁（IQR 61–74），55例（52.4%）为男性。92例（87.6%）接受立体定向活检。中位术前ASA评分为2（IQR 2–3），中位KPS为70（IQR 60–90）。63例（60%）为单发病灶，42例（40%）为多发病灶。中位肿瘤体积为15.4 cm³（IQR 8.0–27.6）。100例（95.2%）患者化疗免疫治疗前累积地塞米松暴露量>0 mg，5例（4.8%）为0 mg。所有病例均经组织学确认为中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤，中位Ki-67增殖指数为80%（IQR 70–90）。末次随访时38例（36.2%）死亡，1年和2年OS率分别为83.8%和76.2%。

2. 低累积暴露组与高累积暴露组比较

通过最大化选择对数秩统计量，确定154 mg累积地塞米松为最佳区分OS的探索性阈值（χ² = 21.16；置换检验p = .002）。据此将患者分为低累积暴露组（low cumulative dexamethasone exposure group, LDE，≤154 mg；n = 54）和高累积暴露组（high cumulative dexamethasone exposure group, HDE，>154 mg；n = 51）。两组基线特征大体可比，但LDE组ASA 1–2级比例更高（59.3% vs. 37.3%；p = .019），HDE组肿瘤体积显著更大（中位20.0 vs. 12.8 cm³；p = .005）。生存率方面，LDE组1年OS率为94.4%，HDE组为72.5%（OR = 0.15，95% CI 0.04–0.58，p = .002）；2年OS率分别为94.4%和58.8%（OR = 0.08，95% CI 0.02–0.30，p <.001）。

3. 地塞米松暴露量对生存的影响

Kaplan–Meier分析显示，HDE组OS和PFS均显著差于LDE组（p<.001）。Cox比例风险分析显示，HDE组死亡风险比（hazard ratio, HR）为5.80（95% CI 2.41–13.96，p<.001），进展或死亡HR为4.05（95% CI 1.99–8.27，p<.001）。

4. 无地塞米松暴露患者的探索性分析

5例患者在化疗免疫治疗前无地塞米松暴露（0 mg）。将其与低累积暴露范围内49例接受类固醇的患者（1–154 mg）进行比较，1年和2年OS均无显著差异（p = .257）。两组基线和治疗特征大体可比，但未暴露组肿瘤体积较低（中位3.9 vs. 14.6 mL；p = .032）。

5. 不良预后的危险因素

研究人员将患者分为缓解组（remission group, RG；n = 47，44.8%）和死亡组（deceased group, DG；n = 38，36.2%）。年龄、手术方式、KPS、MSKCC评分、肿瘤体积、全身治疗类型及化疗免疫治疗启动时间在两组间均无显著差异。多变量Cox回归识别出两个独立预后预测因素：ASCT与生存改善相关（RG中19例（40.4%）vs. DG中3例（7.9%）；校正后HR 0.06，95% CI 0.01–0.37，p = .002）；而全身治疗前较高的累积围手术期地塞米松剂量与较差生存独立相关（存活者中位120 mg（IQR 66–168）vs. 死亡者中位184 mg（IQR 157–233）；HR 1.2，95% CI 1.05–1.2，p = .002）。其他变量包括肿瘤体积、化疗类型、围手术期并发症、BSA、KPS、ASA或地塞米松治疗时间间隔在多变量模型中均未保留统计学显著性。

6. 地塞米松暴露下的细胞溶解效应

在12例（11.4%）化疗前具有可评估MRI数据的患者中，5例（41.7%）在地塞米松给药后观察到肿瘤细胞减少。发生影像学细胞减少的患者化疗前中位累积地塞米松剂量为162 mg（IQR 114–240），而无明显肿瘤缩小的患者为58 mg（IQR 48–74）。较高的地塞米松暴露量与MRI-based肿瘤细胞减少显著相关（p = .01）。

四、讨论与结论

既往研究未发现PCNSL中早期皮质类固醇给药对生存有负面影响。本研究的探索性敏感性分析显示，无地塞米松暴露患者与低累积暴露范围内接受类固醇的患者之间OS和PFS无显著差异，提示预后关联可能更依赖于累积皮质类固醇暴露量而非皮质类固醇给药本身。因此，临床管理应超越类固醇使用与不使用的二分法，强调剂量的定量优化——在维持症状控制所需的最小有效剂量与不损害长期生存之间取得平衡。

研究队列的生存结局处于前瞻性PCNSL研究报道范围内。ASCT在预后较好组中实施频率显著更高，这与ASCT通常在诱导化疗免疫治疗后、对治疗反应良好且适合大剂量巩固治疗的患者中进行的临床实践一致。因此，ASCT既是PCNSL良好预后的标志，也是促进因素。

除抗水肿作用外，皮质类固醇对PCNSL细胞具有公认的细胞溶解效应。地塞米松诱导的淋巴细胞凋亡是早期详细研究的凋亡模型之一。皮质类固醇诱导的凋亡可能导致肿瘤性B细胞显著耗竭，在预处理活检标本中产生以反应性和吸收性改变为主的组织学表现，从而复杂化组织病理学诊断。

研究提出多种可能机制解释较高地塞米松暴露与不良结局的关联：B细胞淋巴瘤中已证实存在糖皮质激素抵抗，早期皮质类固醇诱导的细胞减少可能优先清除类固醇敏感细胞，而使敏感性较低的细胞群体持续存在；地塞米松可降低脑肿瘤患者的血-肿瘤屏障通透性；实验数据提示皮质类固醇暴露可减少甲氨蝶呤向肿瘤和脑组织的递送。此外，较高的累积地塞米松暴露也可能反映更严重的基线疾病状态，尽管多变量分析中肿瘤体积、临床状态和治疗间隔未能独立解释观察到的生存关联，但残余混杂因素无法完全排除。

值得注意的是，本队列中年龄、KPS等经典预后指标未达到统计学显著性，提示患者状况本身不能完全解释生存差异。较高的累积地塞米松暴露量是多变量分析中唯一可改变且与不良结局独立相关的变量，提示预处理地塞米松的生物学影响可能在决定PCNSL治疗结局中发挥关键作用。

研究结论： 化疗免疫治疗前较高的累积地塞米松暴露量与PCNSL患者较差的生存结局相关。探索性154 mg阈值需前瞻性及外部验证，且本研究的回顾性性质排除了因果推断的可能性。