肛殖距（AGD）作为青少年子宫内膜异位症非侵入性生物标志物的前瞻性匹配病例对照研究

《Frontiers in Reproductive Health》：Anogenital distance as a biomarker for endometriosis in adolescents: a prospective, matched case–control study

　　

目的：明确肛殖距（anogenital distance, AGD）——一项可反映产前雄激素暴露的潜在非侵入性生物标志物——在腹腔镜确诊子宫内膜异位症青少年与匹配对照之间是否存在差异。方法：这项经机构伦理审查委员会（Institutional Review Board, IRB）批准的匹配病例对照研究于2024年3月至2025年6月在单一儿科医院开展。研究纳入20名13–25岁青少年：10例腹腔镜确诊子宫内膜异位症病例和10名对照（3名无症状，7名经腹腔镜确认无子宫内膜异位症），按年龄（±1岁）和体重指数（body mass index, BMI）（±2 kg/m²）匹配。AGD在全麻状态下测量，包括阴蒂表面至肛门距离（AGD-AC）和阴唇后联合至肛门距离（AGD-AF）。采用配对t检验计算配对内的平均差。结果：病例组平均AGD-AC为9.4±1.2 cm，匹配对照组为9.7±1.4 cm；病例组平均AGD-AF为3.5±0.5 cm，对照组为3.2±0.8 cm。配对t检验显示两者均无显著差异（AGD-AC平均差=0.297，95%置信区间[confidence interval, CI]（?0.85至1.44），p=0.57；AGD-AF平均差=?0.327，95% CI（?0.88至0.23），p=0.22）。两组间存在大量重叠，两项AGD指标均未发现显著差异。结论：研究人员未检测到腹腔镜确诊子宫内膜异位症青少年与年龄和BMI匹配对照之间的AGD差异；然而，本研究仅包含10个匹配对，检验效能仅足以检出较大效应，因此这些阴性结果应谨慎解读。有必要开展更大规模的纵向研究，以评估AGD是否与疾病发生、严重程度或进展相关。

子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病，以子宫内膜样组织出现在子宫腔外为特征。越来越多证据表明，子宫内膜异位症可在青春期发病，表现为痛经和盆腔疼痛。与成人相似，青少年也常因依赖腹腔镜确诊而出现诊断延迟。早期诊断对于及时干预、防止疾病进展及减轻长期后遗症至关重要，因此需要寻找非侵入性诊断标志物。肛殖距（AGD）是一种在子宫内决定、受产前雄激素暴露影响的性别二态性解剖指标，既往多项成人研究提示子宫内膜异位症患者，尤其是深部浸润型患者，AGD较短，但青少年人群尚未得到充分研究。基于这一背景，研究人员开展了一项前瞻性匹配病例对照研究，以评估青少年腹腔镜确诊子宫内膜异位症与匹配对照之间AGD是否存在差异。

在研究方法上，研究人员经某三级儿科医院的儿科与青少年妇科部门，于2024年3月至2025年6月开展研究。纳入13–25岁行腹腔镜或其他全麻手术的青少年，按年龄±1岁和体重指数（BMI）±2 kg/m²进行1:1配对；病例为腹腔镜确诊子宫内膜异位症者，对照为无症状且无子宫内膜异位症病史或诊断者。排除外生殖器性别不明、间性状态、有影响生殖器发育的激素治疗史及多囊卵巢综合征者。AGD在全麻后、手术前由经培训人员盲法测量，包括阴蒂表面至肛门（AGD-AC）和阴唇后联合至肛门（AGD-AF），各测量3次取平均值，并计算个体内变异系数。统计分析采用配对t检验、Fisher确切检验、方差分析、Pearson相关分析和多重回归；样本量计算使用G*Power 3.1。

结果部分原文未设小标题，主要按两个层次呈现。第一层次是匹配人群的主要分析：10例病例与10名对照匹配成功，病例组平均年龄15.3±1.6岁，对照组14.8±1.4岁；两组BMI均为23±5.9与23±5.4 kg/m²。病例组AGD-AC为9.4±1.2 cm，对照组为9.7±1.4 cm，配对t检验显示平均差为0.297，95% CI（?0.85至1.44），p=0.57；AGD-AF在病例组为3.5±0.5 cm，对照组为3.2±0.8 cm，平均差为?0.327，95% CI（?0.88至0.23），p=0.22，均无显著差异。个体内变异系数AC为0.015，95% CI（0.012–0.017），AF为0.045，95% CI（0.037–0.054），表明测量可靠性较高。病例中90%为I期内异症，10%为II期，全部为浅表腹膜型，无子宫内膜瘤或深部浸润型病变。第二层次是全体募集人群（N=34）的敏感性分析：22例病例与12名对照中，对照组的年龄略小但差异显著，BMI、身高和体重无显著差异；平均AGD-AC在病例组为10.0±1.7 cm，对照组为9.8±1.3 cm（p=0.82）；AGD-AF分别为3.5±0.8 cm与3.3±0.8 cm（p=0.59），仍无显著差异。该分析还发现AGD-AC（Pearson相关系数=0.78，p<0.001）和AGD-AF（相关系数=0.65，p<0.001）与BMI高度相关；在校正病例状态、BMI和年龄的回归分析中，仅BMI与AGD-AC或AGD-AF相关，年龄不影响这一关联。

在讨论部分，研究人员将本研究结果与既往成人研究进行比较。Mendiola等人曾报告子宫内膜异位症女性的AGD-AC约短17 mm；Sánchez-Ferrer等人在深部浸润型子宫内膜异位症中发现更大差异；Crestani等人也确认手术确诊的子宫内膜异位症女性AGD较短。然而，Khan等人未发现不同rASRM分期患者与对照间的AGD差异，Harth等人基于MRI的AGD与手术诊断也无相关性。研究人员指出，本研究与部分成人研究不一致的可能原因包括：本研究病例几乎全部为I期浅表腹膜型，AGD差异可能仅在晚期表型中出现；青春期身体仍处于生长变化中，AGD可能受青春期发育或外部因素影响；AGD可能并非因果性生物标志物，而是激素或环境暴露以及体型（如BMI）的替代指标。本研究观察到AGD与BMI强相关，提示既往未充分校正体型的成人研究可能受到混杂因素影响。该研究的优势在于首次在青少年确诊子宫内膜异位症人群中评估AGD，采用严格匹配、盲法标准化测量，并报告了个体内变异系数。局限性包括样本量小、检验效能仅够检出较大效应、样本量计算基于成人数据、未按青春期分期或激素暴露史分层、对照组中超过半数因良性卵巢囊肿手术可能并非中性对照、横断面设计无法进行纵向预测评估，以及疾病谱几乎全为I期浅表病变，结果不能外推到深部浸润型或子宫内膜瘤患者。

结论：在这项由10对病例-对照组成的小型匹配队列中，研究人员未检测到青少年子宫内膜异位症与年龄和BMI匹配对照间AGD的显著差异。由于检验效能有限，不能排除存在较小但具临床相关性的差异，因此阴性结果应谨慎解读。未来需要更大规模、多中心的青少年纵向队列研究，纳入更广泛的疾病严重程度谱，并持续关注BMI与AGD之间的强相关关系，以明确AGD是否能预测子宫内膜异位症的后期发生或与疾病进展相关。