《Frontiers in Nutrition》：Efficacy and safety evaluation of ketogenic diet therapy in patients with glucose transporter type 1 deficiency syndrome
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摘要专业翻译
目的： 葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征（GLUT1-DS）临床表现多样且严重程度不一。本研究旨在探讨GLUT1-DS患者的临床特征，并评价生酮饮食（KD）的疗效与安全性。
方法： 回顾性收集2015年3月至2024年5月期间在上海德济医院接受治疗的
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目的： 葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征（GLUT1-DS）临床表现多样且严重程度不一。本研究旨在探讨GLUT1-DS患者的临床特征，并评价生酮饮食（KD）的疗效与安全性。
方法： 回顾性收集2015年3月至2024年5月期间在上海德济医院接受治疗的56例GLUT1-DS患者的临床资料。研究人员分析了患者的首发表现、主要临床表现、脑脊液（CSF）特征及基因检测结果，以及生酮饮食疗法（KDT）的疗效与安全性。
结果： 发病中位年龄为6.0个月，确诊中位年龄为32.5个月。癫痫为最常见的首发症状（69.6%），其次为运动障碍（17.9%）和发育迟缓（12.5%）。脑脊液分析显示平均葡萄糖水平为1.80 ± 0.33 mmol/L，脑脊液/血糖比值为0.39 ± 0.07。基因检测在所有患者中均确认存在SLC2A1基因突变，以新生（de novo）变异为主（98.2%）。KD起效中位时间为2周。治疗后1、3、6、12和24个月的癫痫控制率分别为83.3%、95.2%、97.6%、90.0%和85.7%。所有运动障碍患者均有所改善，其中67.6%实现完全缓解。此外，照护者报告39.3%的患者语言和认知功能有所改善。KD最常见的不良反应为轻度胃肠道症状，仅1例患者因不耐受而终止治疗。
结论： 研究结果支持KDT对GLUT1-DS患者具有有效性及可接受的短期安全性。KD与癫痫控制改善、运动功能改善以及照护者报告的语言和认知获益相关。这些发现支持当前推荐早期诊断和及时启动治疗的建议。
论文解读
一、研究背景与研究目的
葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征（GLUT1-DS）是一种由SLC2A1基因编码的Glut1蛋白功能缺失或缺陷所致的先天性代谢错误疾病，1991年由De Vivo等人首次描述。该病以显著的临床异质性和严重程度差异为特征，核心表现包括婴儿期起病的癫痫发作、阵发性运动障碍和精神运动发育迟缓。GLUT1-DS主要呈常染色体显性遗传，但多数病例为散发性，源于新生（de novo）变异。表型严重程度通常与特定基因型相关：错义变异通常导致轻至中度表现，剪接位点、无义、插入、缺失及外显子缺失变异常与中至重度表现相关，而全基因缺失则导致最严重的表型。
根据2020年国际Glut1DS研究组共识指南，GLUT1-DS的诊断基于三项核心标准：临床表现、脑脊液（CSF）生化异常（CSF葡萄糖浓度<2.9 mmol/L）以及SLC2A1致病变异的基因学证据。满足以下任一条件即可确诊：三项标准全部满足；临床表现加基因学证据；在未进行基因检测或结果阴性时，满足标准1和2并排除其他代谢性疾病后可临床诊断。
生酮饮食（KD）是一种以高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物为特征的特殊医学饮食方案，为GLUT1-DS患者发育中的大脑提供替代代谢燃料。目前主要使用四种KD变体：经典生酮饮食（CKD）、改良阿特金斯饮食（MAD）、中链甘油三酯饮食（MCT）和低升糖指数治疗（LGIT）。生酮饮食疗法（KDT）是GLUT1-DS的有效干预手段，确诊后应立即启动。尽管近年来国内已出现相关病例报告和多中心研究，但KD启动仍存在延迟，且缺乏系统性的疗效与安全性随访数据。因此，本研究对56例确诊患者进行回顾性分析，总结其临床特征、KDT方案选择、起效时间、疗效维持及不良事件，旨在支持早期临床识别和个体化饮食管理，改善临床结局并提高饮食保留率。
二、研究设计与关键方法
本研究为单中心回顾性研究，纳入2015年3月至2024年5月期间在上海德济医院确诊的56例GLUT1-DS患儿。所有患者均符合基于临床表型、CSF葡萄糖水平和基因检测结果的诊断标准，确诊后均启动KDT。研究经上海德济医院临床研究伦理委员会批准（批号SDJH-LL-2024-003），所有患者及其法定监护人签署书面知情同意书。
研究采用标准化数据收集表系统采集患者资料，包括一般人口学信息、关键临床病史、症状表型、抗癫痫发作药物（ASMs）使用情况、CSF及同步血糖水平、基因检测结果等。KDT方案为每位患者个体化制定，遵循三项核心原则：维持1:1至4:1的生酮比（脂肪+蛋白质:碳水化合物）；实现稳定的血酮-血糖比值；实施个性化生酮餐计划并进行标准化培训。采用非禁食渐进式方案在3–7天内逐步加量以提高耐受性。CKD为主要方案（比例2:1至4:1），MAD、MCT和LGIT根据患者年龄和耐受性选择性使用。启动期间每日检测血酮3–4次，之后每周检测，目标维持在1.0–5.0 mmol/L。每月根据生长发育、癫痫反应和不良反应调整饮食方案。疗效评估采用Engel分级系统，在治疗后1、3、6、12和24个月进行随访评估。统计分析使用SPSS 26软件，以描述性统计为主。
三、主要研究结果
3.1 人口学特征
共纳入56例GLUT1-DS患儿，其中男25例、女31例。发病中位年龄为6.0个月（IQR: 3.00–14.00），确诊中位年龄为32.5个月（IQR: 13.75–60.50），确诊至KD启动的中位间隔为1个月（IQR: 0.00–5.75）。
3.2 临床特征
首发症状方面，癫痫最为常见（39例，69.64%），其次为运动障碍（10例，17.86%）和精神运动发育迟缓（7例，12.50%）。临床总体表现方面，癫痫见于50例（89.28%），精神运动发育迟缓见于49例（87.50%），运动障碍见于37例（66.07%）。癫痫类型以全面性发作居多（37例），其中全面性强直-阵挛发作24例、非典型失神9例、失张力3例、阵挛1例；局灶性癫痫10例；局灶至双侧强直-阵挛2例；不明起始1例。5例患者存在两种及以上发作类型。KDT启动前使用ASMs者39例，最常用药物为左乙拉西坦（15例，38.46%）、丙戊酸（13例，33.33%）和奥卡西平（10例，25.64%），单药治疗22例（56.41%），多药联合17例（43.59%）。运动障碍主要表现为阵发性肢体无力（18例）、阵发性共济失调（16例）、阵发性头眼运动（7例）和异常扫视（5例）。发育迟缓包括全面性发育迟缓（41例）、孤立性语言迟缓（5例）和孤立性运动迟缓（3例）。
实验室检查方面，42例患者行腰椎穿刺（LP）并同步检测血糖，平均CSF葡萄糖水平为1.80 ± 0.33 mmol/L，CSF/血糖比值为0.39 ± 0.07。39例CSF葡萄糖<2.2 mmol/L，3例≥2.2 mmol/L（分别为2.24、2.39和2.40 mmol/L），最低值为0.92 mmol/L。比值方面，23例（54.76%）<0.4，17例（40.48%）介于0.4–0.5之间，2例>0.5。14例未行LP，这些病例及CSF结果不典型的病例通过基因检测确诊。KDT前55例行脑电图（EEG）检查，40例（72.72%）存在发作间期癫痫样放电，15例正常。33例行磁共振成像（MRI）检查，14例（42.42%）正常，19例（57.57%）存在非特异性异常，如髓鞘化延迟和脑室增大。基因检测方面，56例均行全外显子测序（WES），突变类型包括错义突变（29例，51.79%）、移码突变（13例，23.21%）、无义突变（6例，10.71%）、缺失突变（3例，5.36%）和染色体杂合缺失（5例，8.93%）。55例为新生变异，1例为母源遗传。
3.3 KDT方案、疗效与不良事件
KDT方案方面，38例（67.86%）接受CKD（比例1:1至3:1），4例（7.14%）接受MAD，1例接受MCT，1例接受LGIT；11例（19.64%）从CKD转换为MAD，1例从LGIT转换为MAD。所有患者长期血酮水平维持在1.0 mmol/L以上，达到Engel I级控制的患者血酮水平持续维持在>2.0 mmol/L。KDT起效中位时间为2周（IQR: 1–4），治疗中位持续时间为33个月（IQR: 13.75–59.25）。
疗效评估方面，42例在KDT启动前3个月内有活动性癫痫发作。治疗后1个月，35例（83.33%）显示有效反应（Engel I级27例、II级4例、III级4例），7例无反应（IV级），其中3例发作频率增加。3个月时有效反应者增至40例（95.23%），其中I级35例、II级3例、III级2例。6个月时有效率为97.56%（40/41），12个月时为90%（36/40）。24个月时仍在治疗中的28例中，24例（85.71%）为有效反应者。EEG方面，KDT前55例中40例（72.73%）异常；3个月时22例复查中12例（54.54%）正常化，6个月时10例中6例（60.00%）正常化，12个月时15例中7例（46.67%）正常化；但24个月时13例中仅1例（7.69%）正常，12例（92.31%）仍异常。运动障碍方面，治疗前37例存在阵发性运动障碍，KDT后全部改善：25例（67.57%）完全缓解，12例（32.43%）部分改善。语言和认知方面，治疗前49例（87.50%）存在不同程度的语言和认知损害，KDT后照护者报告所有患儿均有改善，其中22例（39.29%）的发育已达到正常同龄儿童基线水平。
不良事件方面，KDT第1个月发生率最高（13/56，23.21%），随后逐渐下降（3个月时9/56，6个月时6/55，12个月时7/50，24个月时4/33）。最常见并发症为胃肠道症状，包括呕吐、腹泻、便秘、腹痛和食欲不振。其他事件包括短暂拒食、免疫力下降、高胆固醇血症、高尿酸血症、易激惹和营养不良。研究期间无患者出现持续性低血糖、代谢性酸中毒、肝功能障碍、电解质紊乱或尿路结石等严重并发症。
3.4 参与者流程与随访
56例患者均纳入基线分析。不良事件分析中分母从1个月时的56降至24个月时的33，主要原因是部分患者截至数据截止时尚未达到24个月时间点，另有部分患者因不耐受或依从性差提前终止饮食。癫痫结局分析从KDT前有活动性发作的42例开始，24个月时分母降至28，主要因为达到无发作（Engel I级）并完成计划随访的患者不再常规随访。EEG随访基于临床指征而非固定研究方案，临床稳定的患者重复EEG的可能性较低，导致后期时间点样本量较小且更具选择性。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，GLUT1-DS约90%的患者表现为癫痫，典型发病中位年龄约8个月。本队列中39例（69.64%）以癫痫为首发症状，中位发病年龄6.0个月，与早期婴儿期表现特征一致。确诊中位年龄32.5个月，最长诊断延迟达13.3年。癫痫类型以全面性强直-阵挛和非典型失神为主，但局灶性癫痫也占相当比例（28.60%），提示局灶性起病仍是重要的诊断线索。仅8例（16%）在KD前通过ASMs获得有效控制，提示药物疗效有限。
KD可使多数患者实现无发作或发作减少、停用ASMs并实现EEG正常化，但部分患者仍难治。KDT疗效与癫痫类型、临床表型或遗传特征无相关性。EEG异常率在24个月时回升至92.31%，可能受依从性下降、ASMs撤药、样本量减小和选择偏倚等多种因素影响，提示未来前瞻性研究需要标准化、方案驱动的EEG监测。
运动障碍方面，文献报道约32%的患者在婴儿早期出现异常眼球运动，可先于癫痫发作。本队列仅5例（8.93%）报告此类症状，明显低于文献报道，可能因家长在疾病早期忽视，临床医生应主动询问。KDT后所有运动障碍患者均有改善，67.56%完全缓解。
CSF葡萄糖是GLUT1-DS的关键诊断标志物，应在禁食4–6小时后、早餐前进行LP。绝对CSF葡萄糖降低比CSF/血糖比值降低更具诊断价值。约90%的患者CSF葡萄糖低于2.5 mmol/L，比值低于0.4在多数病例中是有用指标。流式细胞术检测红细胞膜GLUT1水平对诊断具有良好敏感性和特异性，可作为尤其是不愿接受腰椎穿刺家庭的辅助工具。
基因检测是确诊的关键手段。本队列中55例（98.21%）携带新生突变，1例为母源遗传。51例（91.07%）为核苷酸替换，5例（8.93%）为染色体缺失。GLUT1-DS具有显著表型异质性，相同基因型可呈现不同临床特征。基因型与KD反应之间未发现关联。早期分子确诊结合早期启动KD对改善认知结局至关重要。
KDT是GLUT1-DS的一线治疗，确诊后应立即启动。CKD适用于婴儿和学龄前儿童以获得更好的酮症状态，MAD更适合学龄儿童、青少年和成人以提高耐受性。本研究中11例从CKD转换为MAD，提示长期耐受性和依从性是KDT实施的关键。尽管方案多样，总体高反应率提示维持充分酮症和良好耐受性在实践中可能更为关键。56例患者均在确诊后立即启动KDT，54例获得临床获益。KDT早期不良事件主要为胃肠道症状，后期转为便秘、高脂血症和情绪波动。患者常规补充维生素D3、钙、矿物质和多种维生素，未观察到骨折。建议每6–12个月评估骨龄、25(OH)D和甲状旁腺激素（PTH）以监测生长发育。
研究局限性包括：回顾性设计存在选择和信息偏倚；部分患者随访时间相对较短；语言和认知能力评估缺乏标准化客观量表，认知获益应视为照护者报告结局而非客观测量终点。未来研究应采用前瞻性队列设计验证疗效预测模型，探索个体化KDT方案，并关注优化生酮配方以提高依从性，以及探索小分子GLUT1增强剂或基因治疗等新兴疗法。
研究结论： 本研究系统评估了KDT在GLUT1-DS患儿中的疗效和安全性，支持当前在GLUT1-DS患者中早期启动、持续实施和多学科管理KD治疗的临床实践。KD与癫痫控制改善、运动功能改善以及照护者报告的语言和认知获益相关。这些发现支持当前推荐早期诊断和及时启动治疗的建议。
