《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Research hotspots and emerging trends of macrophages in peripheral nerve injury: a bibliometric and visualization analysis
目的： 外周神经损伤（peripheral nerve injury，PNI）因神经功能恢复不佳而始终是临床面临的重大挑战。巨噬细胞在PNI后的病理性变性、炎症消退及再生修复中发挥关键调控作用。本研究旨在通过文献计量学分析，探讨PNI中巨噬细胞相关研究的全球现状、研究热点及发展趋势，进一步识别新兴研究前沿与现有知识空白，从而为优化PNI修复策略提供参考。
方法： 从Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）和Scopus数据库中检索2006年1月1日至2026年3月31日期间发表的与PNI及巨噬细胞相关的文献。经文献筛选、去重及数据标准化后，采用VOSviewer、CiteSpace和Bibliometrix对国家、机构、作者、期刊、关键词及引文进行文献计量学分析与可视化。
结果： 共纳入694篇文献。年发文量呈持续上升趋势，2017年后显著增长，2025年达到峰值76篇。共有50个国家在该领域有所贡献。中国发文量最高，而美国总被引频次最高。南通大学是高产机构，Kiguchi, Norikazu和Kishioka, Shiroh为最高产作者。《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）是该领域的领先期刊。巨噬细胞极化（macrophage polarization）、瓦勒变性（Wallerian degeneration）、神经病理性疼痛（neuropathic pain）、巨噬细胞-施万细胞相互作用、免疫调节（immunomodulation）及炎症微环境重塑是该领域长期的核心热点。近年来，亚细胞损伤与神经兴奋性机制，包括凋亡与胞葬作用（efferocytosis）、线粒体功能障碍及离子通道，日益受到关注。组织工程与生物治疗策略，如神经导管（nerve conduits）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells）、外泌体（exosomes）及药物递送，已成为新兴研究方向。此外，转录组学与单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）的应用进一步推动了巨噬细胞异质性与分子调控机制的深入分析。
结论： 本研究揭示了近二十年来PNI中巨噬细胞研究的热点与趋势。研究焦点已从基础病理机制扩展到神经免疫调节与再生策略。多组学与生物信息学的联合应用将有助于阐明巨噬细胞调控网络，并推进PNI的精准干预。
论文主体内容总结
1 引言
外周神经损伤（peripheral nerve injury，PNI）是临床常见的神经系统损伤类型，常由创伤、压迫、牵拉或医源性损伤引起，可导致感觉障碍、运动功能障碍及神经病理性疼痛，严重影响患者生活质量并增加医疗负担。尽管外周神经系统较中枢神经系统具有更强的再生能力，但严重损伤后的功能恢复仍不理想，尤其在长距离神经缺损、近端神经损伤及延迟修复的情况下，轴突再生缓慢、靶器官失神经萎缩及瘢痕形成常影响最终修复效果。因此，阐明限制PNI后神经再生的关键机制并寻找有效治疗靶点已成为外周神经修复领域的重要研究方向。
PNI后的病理性修复过程涉及瓦勒变性、炎症反应、髓鞘碎片清除、施万细胞活化、轴突再生及髓鞘再生等多重事件。其中，免疫微环境在损伤进展与再生修复中发挥关键调控作用。巨噬细胞作为损伤后最重要的免疫细胞群体之一，不仅参与髓鞘和轴突碎片的清除，还通过分泌炎性因子、趋化因子和生长因子调控局部微环境，从而影响瓦勒变性、轴突再生及功能恢复。近年来，巨噬细胞在PNI中的作用机制及干预策略日益受到关注。然而，相关研究分布于神经科学、免疫学、疼痛医学和再生医学等多个学科，研究主题相对分散，尚缺乏对该领域整体研究现状、知识结构和热点演变的系统梳理。
文献计量学是一种基于统计学和文献学的跨学科研究方法，可评估发文趋势、国家与机构合作、作者分布、期刊来源、关键词及引文关系，从而揭示特定领域的知识基础、研究热点与前沿演化。与传统的叙述性综述相比，文献计量分析能更系统地呈现研究领域的发展轨迹。尽管已有综述总结了巨噬细胞在外周神经损伤修复中的作用，但针对PNI中巨噬细胞相关研究的系统性文献计量分析仍属空白。因此，本研究基于Web of Science核心合集和Scopus数据库，采用VOSviewer、CiteSpace和Bibliometrix等文献计量与可视化工具，对2006年1月至2026年3月期间PNI与巨噬细胞相关的文献进行系统分析，旨在阐明该领域的全球研究现状、热点主题与演化趋势，为未来机制研究和外周神经修复治疗策略的开发提供参考。
2 材料与方法
2.1 数据来源与纳入/排除标准
本研究严格遵循PRISMA 2020指南进行文献筛选与数据提取。为保证文献数据的权威性、全面性和检索稳定性，选取Web of Science核心合集和Scopus两大国际学术数据库作为数据来源。检索时间设定为2006年1月1日至2026年3月31日。纳入标准包括：与PNI和巨噬细胞直接相关的研究；文献类型限于原创论文和综述；具有完整书目信息和可获取全文的文献。文献限于英文。排除标准包括：非英文文献；会议摘要、会议论文、病例报告、信件、撤稿文章、书籍章节和预印本；内容与研究主题无关的文献。
2.2 检索策略与筛选流程
Web of Science数据库检索策略为：TS=（"peripheral nerve injury" OR "peripheral nerve lesion" OR "peripheral nerve trauma" OR "PNI"）AND TS=（"macrophage" OR "macrophagocyte" OR "macrophagus" OR "megalophage"）AND DT=（Article OR Review）AND LA=（English）。Scopus数据库检索策略类似。最终检索于2026年3月31日完成。两名研究人员独立进行标题和摘要筛选，Cohen's κ系数为0.85，表明评审者间具有高度一致性。分歧由第三名资深研究人员裁决。
2.3 数据标准化
使用VOSviewer识别国家/地区名称和关键词，并通过同义词词典文件的合并和替换功能进行数据清洗与标准化。国家名称采用国际通用命名，地区名称归属对应国家。同义关键词合并，不同表达但核心含义相同的术语统一，单复数形式标准化。
2.4 可视化工具与分析
综合运用多种文献计量工具进行多维度数据分析。VOSviewer用于构建国家/地区、机构、作者、期刊的合作网络图谱及关键词共现网络图谱。CiteSpace用于生成期刊双图叠加、分析共被引文献，并通过突发检测识别突现关键词和高被引参考文献。Scimago Graphica用于生成全球地理分布图和国家合作图。R软件Bibliometrix包用于机构贡献、主题演化等系统统计与定量分析。Microsoft Office Excel 2019用于分析年度发文趋势和构建统计表。
3 结果
3.1 发文趋势分析
最终纳入694篇文献，包括586篇原创研究论文和108篇综述。2006年至2026年3月期间，年发文量总体呈稳定上升趋势，2017年后进入快速增长阶段，2020年增至54篇，2025年达到年度峰值76篇。2026年第一季度已识别24篇文献，预计全年总产出可能超过90篇。累计发文量的指数拟合方程为y = 0.9831e0.6786x，决定系数R2 = 0.9955，拟合优度极佳，证实该领域发文总量呈稳定的指数增长趋势。
3.2 国家与机构分析
来自50个国家的研究者在该领域开展了研究。发文量前十位的国家中，中国以263篇位居第一，美国以202篇位居第二，日本以62篇位居第三。在被引指标方面，美国总被引频次最高（13,661次），其次为中国（7,679次）。篇均被引分析显示，加拿大、英国和美国的篇均被引较高。国家合作网络显示，该领域已形成以中国和美国为中心的国际合作格局，两国之间的合作联系最强。高产机构前十位中，八所为中国研究机构。南通大学以24篇位居全球第一，神经再生协同创新中心以17篇位居第二，和歌山医科大学以15篇位居第三。机构合作网络呈现明显的区域聚集特征，中国核心机构间合作密切，但跨国机构合作相对稀疏。
3.3 作者分析
共有3,915名学者参与该领域研究。Kiguchi, Norikazu和Kishioka, Shiroh并列第一，各发表13篇，总被引均为1,117次，篇均被引85.9次。Wang, Yu以12篇、Peng, Jiang以11篇紧随其后。Zhang, Ji的篇均被引最高（118.1次）。作者合作网络显示，以Kiguchi, Norikazu、Kishioka, Shiroh和Kobayashi, Yuka为代表的日本研究团队构成最大且联系最紧密的红色聚类，以Wang, Yu和Peng, Jiang为代表的中国研究团队构成蓝色聚类，Chen, Yueh-Sheng和Yao, Chun-Hsu构成绿色聚类。总体而言，国内合作相对紧密，跨团队合作仍较稀疏。
3.4 期刊分析
共有317种期刊发表了相关研究，其中38种期刊发文4篇以上。《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）以27篇位居第一，《实验神经病学》（Experimental Neurology）以25篇位居第二，《神经再生研究》（Neural Regeneration Research）以24篇位居第三。前十位期刊中有七种为JCR Q1期刊。《神经炎症杂志》（影响因子10.1）、《神经再生研究》（影响因子6.7）和《疼痛》（Pain）（影响因子5.5）的影响因子相对较高。期刊双图叠加显示，被引期刊聚类（知识基础）主要集中于分子生物学和遗传学，施引期刊聚类（研究前沿）主要分布于分子生物学和免疫学，表明该领域研究以分子生物学和遗传学为基础，正向分子免疫学等前沿方向拓展。
3.5 关键词分析
高频关键词统计显示，"peripheral nerve injury"以434次出现位居第一，"macrophage"以384次位居第二，"Schwann cell"、"nerve regeneration"和"sciatic nerve"等关键词频繁出现。关键词共现网络识别出四个主要研究聚类：蓝色聚类以巨噬细胞、外周神经损伤、神经病理性疼痛和瓦勒变性为中心，反映核心病理机制研究方向；绿色聚类以神经再生为中心，聚焦轴突生长、髓鞘形成、血管生成和细胞增殖调控；红色聚类以动物和对照研究为中心，涉及免疫调节和细胞浸润；黄色聚类以坐骨神经损伤为中心，涉及药物效应和神经保护。
主题演化分析揭示了研究热点的阶段性转变。早期阶段（2006-2015年）主要关注炎症反应和细胞因子调控；中期阶段（2016-2020年）研究焦点转向核心病理过程和细胞相互作用，巨噬细胞与施万细胞相互作用成为主要研究热点；近期阶段（2021年至今）呈现机制深化和跨学科拓展的双重趋势，凋亡、线粒体功能障碍和离子通道成为前沿方向，神经导管、间充质干细胞和外泌体等新兴主题出现，RNA测序等转录组学技术成为重要分析工具。
关键词突现检测显示，"drug effect"和"metabolism"在2014-2018年进入强突现期；"efferocytosis"在2020-2023年成为研究前沿；自2022年以来，"drug delivery"（2022-2026年，突现强度5.12）和"electrical stimulation"（2023-2026年，突现强度3.72）持续突现；"mitochondrial dysfunction"（突现强度4.84）、"macrophage polarization"（突现强度4.54）和"microenvironments"（突现强度5.35）在2024-2026年同时突现，表明巨噬细胞极化调控、线粒体功能障碍和损伤微环境重塑已成为该领域最活跃的研究方向。
3.6 引文分析
被引频次前十位的文献大多发表于JCR Q1期刊，主题集中于瓦勒变性、神经炎症、神经病理性疼痛和巨噬细胞功能调控。Gaudet等人2011年发表于《神经炎症杂志》的综述以759次被引位居第一，系统描述了PNI后瓦勒变性过程中的炎症事件。Ren和Dubner 2010年发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的研究以713次被引位居第二，揭示了疼痛调控中免疫系统与神经系统的相互作用。
共被引网络分析显示，Zigmond和Echevarria 2019年的综述以37次共被引位居第一，系统总结了外周神经系统损伤后的巨噬细胞生物学。Ydens等人2020年的研究以25次共被引位居第二，通过转录组分析揭示了PNI中巨噬细胞亚群的不同定位和功能反应。
引文突现分析显示，早期阶段（2008-2015年）Scholz和Woolf 2007年及Kiguchi等人2010年的文献进入强突现期，为"神经病理性疼痛-免疫细胞相互作用"研究奠定基础。中期阶段（2016-2020年）Chen等人2015年的研究以8.97的突现强度成为核心热点。近期阶段（2021年至今），Zigmond和Echevarria 2019年（突现强度11.65）、Ydens等人2020年（突现强度7.49）和Kalinski等人2020年（突现强度5.98）的文献持续处于强突现期，表明该领域研究正从宏观炎症调控转向巨噬细胞异质性和免疫功能重塑等更精细的方向。
4 讨论
4.1 基本信息总结
本研究系统分析了2006年1月至2026年3月间PNI与巨噬细胞相关的694篇文献。年发文量总体呈稳定上升趋势，2017年后进入快速增长阶段，2025年达到峰值76篇。累计发文量的指数模型拟合优度较高，表明该领域持续稳定发展。50个国家参与该领域研究，中国以263篇位居第一，美国和日本紧随其后。美国在总被引和篇均被引方面表现更强，可能归因于充足的研究经费和先进的技术平台。国际合作呈现以中国和美国为中心的双核心格局。发文量前十位的机构中八所来自中国，南通大学位居全球第一。国内机构合作相对紧密，但跨国合作仍有限。
共有3,915名学者参与该领域研究，Kiguchi, Norikazu和Kishioka, Shiroh并列发文量第一。中国和日本的研究团队形成了若干稳定的合作聚类，但跨团队和跨国合作仍相对薄弱。文献分布于317种期刊，《神经炎症杂志》《实验神经病学》和《神经再生研究》位列发文量前三。期刊双图叠加显示，该领域研究以分子生物学和遗传学为基础，正逐步向分子免疫学方向拓展。
4.2 研究热点与趋势
4.2.1 巨噬细胞极化、瓦勒变性与神经病理性疼痛机制
关键词共现、密度和主题演化分析共同表明，巨噬细胞相关研究主题构成PNI领域的核心知识结构。巨噬细胞极化、瓦勒变性和神经病理性疼痛等关键词分布密集，反映其持续的研究关注度。PNI后远端神经段发生瓦勒变性，涉及轴突碎裂、髓鞘崩解、炎性细胞募集和碎片清除。巨噬细胞通过清除轴突和髓鞘碎片及调控炎症反应参与该过程。巨噬细胞极化是解释巨噬细胞在PNI后双重作用的重要机制。损伤早期，M1型巨噬细胞被LPS、IFN-γ和TNF-α等信号激活，释放TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性介质，促进坏死组织和髓鞘碎片清除，但过度或持续的M1激活可能加重局部炎症反应并促进神经病理性疼痛发展。随着损伤进入修复阶段，M2型巨噬细胞在IL-4、IL-13、IL-10和TGF-β等信号诱导下，通过分泌抗炎和营养因子促进炎症消退和组织修复。因此，促炎型向修复型巨噬细胞状态的及时转变及巨噬细胞极化的动态平衡是炎症结局、瓦勒变性进展、神经修复效率和疼痛预后的重要决定因素。神经病理性疼痛是该网络中的另一重要研究轴线。损伤后巨噬细胞不仅在损伤部位聚集，还聚集于背根神经节等感觉相关区域，通过释放TNF-α、IL-1β、IL-6和CCL2等炎性介质影响感觉神经元兴奋性，参与外周敏化和异常疼痛反应的形成。
4.2.2 巨噬细胞-施万细胞相互作用与神经再生调控
"macrophage"和"Schwann cell"是该领域出现频率最高的关键词之一，分别位居第二和第六位。关键词共现网络中，巨噬细胞-施万细胞相互作用与轴突生长和髓鞘修复等再生过程密切相关。PNI后，施万细胞迅速从成熟髓鞘化表型转变为修复相关状态，巨噬细胞被募集至损伤神经并参与碎片清除和再生调控。施万细胞提供再生支架并产生支持轴突延伸的信号，巨噬细胞则通过促进髓鞘碎片清除、血管生成、施万细胞成熟和髓鞘再生参与修复过程。巨噬细胞介导的血管生成提供血管引导结构，促进施万细胞迁移和轴突再生。巨噬细胞在神经损伤后调控施万细胞成熟，支持巨噬细胞参与神经修复多个阶段的观点。巨噬细胞-施万细胞相互作用代表外周神经再生中的动态调控轴线，未来针对这两种细胞类型间分子通讯、空间组织和功能协调的研究可能为增强轴突再生、髓鞘再生和功能恢复提供新策略。
4.2.3 免疫细胞浸润与炎症微环境重塑
PNI后局部组织迅速形成由免疫细胞、施万细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、趋化因子、炎性因子和细胞外基质成分组成的炎症微环境。免疫调节和细胞浸润构成重要研究聚类。关键词突现分析识别"microenvironments"为2025-2026年的新兴主题，表明研究兴趣已转向损伤微环境动态重塑。免疫细胞浸润是损伤微环境形成的关键早期事件。神经损伤后血-神经屏障通透性增加，局部细胞释放CCL2和CCL3等趋化因子，促进循环单核细胞和其他免疫细胞募集至损伤区域。其中CCL2/CCR2轴被认为是调控巨噬细胞募集的重要通路之一。然而，CCL2并非所有损伤条件下巨噬细胞积聚和再生修复的唯一决定因素，免疫细胞募集受多种趋化信号和局部微环境共同调控。炎症微环境重塑的新概念强调不仅关注免疫细胞的募集，还需协调调控其在损伤组织中的时间、分布和功能效应。
4.2.4 亚细胞损伤与神经兴奋性调控：凋亡与胞葬作用、线粒体功能障碍与离子通道
关键词突现分析显示"efferocytosis"在2020-2023年呈现强突现，表明巨噬细胞介导的凋亡细胞清除已成为新兴研究焦点。PNI后局部施万细胞、免疫细胞和感觉神经元可能发生不同程度的凋亡或继发性细胞死亡。若凋亡细胞未及时清除，可能进一步释放损伤相关分子模式，延长炎症反应并破坏修复微环境。胞葬作用是巨噬细胞清除凋亡细胞并促进炎症消退的重要机制。单细胞RNA测序研究在损伤坐骨神经中识别出多个巨噬细胞亚群，其中部分亚群通过胞葬作用清除凋亡白细胞并促进抗炎微环境形成。这一从将巨噬细胞视为简单碎片清除细胞到认识到胞葬作用是连接凋亡细胞清除与组织稳态重建的主动调控过程的观念转变，解释了胞葬作用近年来成为突出研究热点的原因。
主题演化分析显示"mitochondrial dysfunction"近年来迅速增加，关键词突现分析进一步证明其在2024-2026年持续突现（突现强度4.84），表明线粒体调控已成为PNI研究的新兴前沿。线粒体不仅为轴突运输、离子泵活动和神经冲动传导提供能量，还参与钙稳态维持、活性氧产生和凋亡调控。损伤后线粒体膜电位下降、ATP产生减少、氧化应激增强和线粒体动力学异常可能损害神经元和施万细胞功能，进而影响轴突再生和髓鞘修复。线粒体功能障碍可能通过能量耗竭、氧化应激、钙稳态破坏和线粒体自噬异常参与神经病理性疼痛和外周神经病变的发生发展。施万细胞中的线粒体功能对维持轴突存活和外周神经功能也至关重要。
"ion channel"近年来活跃度增加，反映对PNI后神经兴奋性调控的关注日益增长。损伤后局部炎性因子、趋化因子和巨噬细胞来源信号可影响背根神经节感觉神经元的电生理状态，导致电压门控钠通道、TRP通道、钾通道和钙通道的表达或功能改变，降低神经元兴奋阈值并诱导异常放电和感觉敏化。以TRPV1为例，组织损伤或炎症条件可促进TRPV1敏化并增强初级传入神经元的疼痛信号传递。IL-23/IL-17A/TRPV1轴的研究进一步表明，巨噬细胞来源的炎性信号可通过调控TRP通道影响感觉神经元兴奋性。IL-1β等炎性信号可上调感觉神经元中Nav1.7的表达，支持"免疫细胞-炎性信号-离子通道-神经兴奋性"轴在PNI后异常感觉反应形成中的重要作用。
综上所述，凋亡与胞葬作用、线粒体功能障碍和离子通道异常共同构成PNI后亚细胞损伤与神经兴奋性改变的重要机制网络。
