加速间歇性θ脉冲刺激（a-iTBS）治疗酒精使用障碍（AUD）的随机假刺激对照研究：六个月的随访

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Accelerated Intermittent Theta-Burst Stimulation for the Treatment of Alcohol Use Disorder: A Randomized Sham-Controlled Study With Six-Month Follow-Up

　　

**背景** 加速间歇性θ脉冲刺激（a-iTBS）是一种新型的重复经颅磁刺激（rTMS）方案，越来越多地用于精神障碍的治疗，但其在酒精使用障碍（AUD）中的应用仍处于早期阶段。本研究为一项探索性假刺激对照试验，评估了一种包含50次疗程的a-iTBS方案对AUD的疗效。

**方法** 61名男性AUD住院患者被随机分配接受传统iTBS（每日1次，每次600个脉冲）、a-iTBS（每日5次，每日共3000个脉冲）或假iTBS（s-iTBS）治疗。干预在10个工作日（连续2周，周一至周五）内完成，刺激靶点为背外侧前额叶皮层（dlPFC）。主要结局指标为渴求程度的改变。干预前后分别评估了酒精复饮行为、情绪症状及睡眠质量。

**结果** 在渴求变化百分比上，组别主效应无统计学显著性。a-iTBS组较s-iTBS组表现出更高的应答率和更早的应答起效时间，而a-iTBS与iTBS组间、iTBS与s-iTBS组间均无显著差异。情绪和睡眠指标未发现组间差异。在6个月随访时，接受a-iTBS的参与者较接受s-iTBS者获得更长的持续戒酒时间。探索性logistic回归分析表明，基线广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）评分及治疗分组与治疗应答相关。

**结论** 尽管主要结局指标——渴求变化在组间无显著差异，但a-iTBS相比假刺激显示出了更快的应答起效和更长的首次复饮时间的初步信号。这些探索性发现有待更大样本的试验加以验证。

**酒精使用障碍的加速间歇性θ脉冲刺激治疗：随机假刺激对照试验的解读**

**一、研究背景与问题提出**

酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是一种慢性复发性疾病，在全球范围内具有较高的患病率。根据世界卫生组织最新的《全球酒精与健康及物质使用障碍治疗状况报告》，2019年全球约17%的15岁以上人群存在重度间歇性饮酒行为，7%符合AUD的诊断标准，同期4.7%的死亡可归因于酒精消费。然而，目前AUD缺乏普遍有效的治疗方案，仅有0.3%至14%的患者接受了治疗。

重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）作为一种非侵入性脑刺激技术，因其调节脑功能障碍的潜力而受到关注。rTMS已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抑郁症治疗，其在物质使用障碍（Substance Use Disorder, SUD）中减少渴求和物质消耗的疗效也获得了中等至较大效应量的证据支持。背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）在执行控制、情绪调节、奖赏与动机过程中发挥基础性作用，因此成为rTMS治疗SUD的主要刺激靶点。然而，一项系统性综述发现，左侧dlPFC刺激对多种物质使用障碍具有最积极的疗效，但酒精使用障碍的疗效结果存在异质性。

间歇性θ脉冲刺激（intermittent Theta-Burst Stimulation, iTBS）是一种模式化rTMS方案，通过模拟内源性θ节律，被认为可诱导突触可塑性变化，产生类似长时程增强（LTP）的皮层兴奋性升高效应。研究表明，单次iTBS可使皮层兴奋性持续增强达60分钟，其疗效不劣于传统高频rTMS方案，且因治疗时间更短而具有更好的患者依从性。为进一步提升疗效，研究者开发了加速iTBS（accelerated iTBS, a-iTBS）方案，即在每日内实施多次iTBS治疗，累计更高的脉冲剂量，以期诱导累积性和协同性的神经可塑性改变。a-iTBS在抑郁症治疗中已积累了安全性、有效性和持久性的证据，但其在AUD中的应用仍处于早期阶段。

基于上述背景，研究人员开展了一项随机、假刺激对照的临床试验，评估50次疗程a-iTBS方案对AUD住院患者的耐受性和疗效。研究假设：与传统iTBS和假刺激相比，a-iTBS能够安全耐受，并在治疗后更大程度地改善酒精线索诱发的渴求水平、情绪状态和睡眠质量，延长复饮时间和降低复饮率。

**二、主要技术方法**

研究在新乡医学院第二附属医院物质使用障碍病房招募AUD住院患者（2022年3月至2023年11月），共61名男性受试者入组。采用改良意向性治疗原则（modified intention-to-treat, mITT）进行分析，最终分析样本为58人。刺激设备采用YRD CCY-II磁刺激器（中国武汉依瑞德集团），靶点为左侧dlPFC（F3电极位点），刺激强度为静息运动阈值的70%。主要结局为视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）测定的渴求降低百分比；次要结局包括GAD-7量表、患者健康问卷-9（PHQ-9）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分变化；随访期6个月，记录复饮状态和时间。统计分析采用线性混合模型、Kaplan-Meier生存分析和logistic回归。

**三、研究结果**

**安全性结果：** 干预安全且耐受良好，无严重不良事件发生。不良事件包括头痛、嗜睡、面部不适、眼鼻不适和下颌或牙齿不适，均为轻度、短暂且自行缓解，三组间不良事件发生率无显著差异（p=0.515）。盲态检验显示，参与者的猜测与其实际治疗分配无显著关联，结局评估者的正确分类率（51.7%）与50%随机水平无显著差异。

**3.1 主要结局指标：** 在线性混合模型校正协变量后，组别对渴求变化百分比的主效应未达统计学显著性（F(2, 71.65)=2.69, p=0.074, ηp²=0.07）。既往酒精住院戒毒次数对渴求降低百分比有显著负向影响（β=?12.10, p=0.010）。以≥60%渴求降低为应答标准，a-iTBS组应答率（84.2%）显著高于s-iTBS组（42.1%）（p=0.007），但a-iTBS与iTBS组间（70.0%）、iTBS与s-iTBS组间差异均不显著。Kaplan-Meier分析显示，a-iTBS组的首次应答时间显著短于s-iTBS组（log-rank χ²=12.059, p<0.001）。探索性logistic回归分析（AUC=0.89）显示，基线GAD-7评分（OR=1.55, p=0.015）和治疗分组是治疗应答的显著预测因素，a-iTBS组和iTBS组的应答可能性均显著高于s-iTBS组。

**3.2 次要结局指标：** 3个月随访时，三组间首次复饮生存曲线无显著差异（log-rank χ²=4.72, p=0.094）。6个月随访时，三组间生存曲线差异显著（log-rank χ²=6.56, p=0.038），a-iTBS组平均持续戒断时间（4.66±0.44月）显著长于s-iTBS组（2.92±0.44月）（Bonferroni校正后p=0.012），而a-iTBS与iTBS组间、iTBS与s-iTBS组间差异不显著。各时点复饮率在三组间均无显著差异。PHQ-9、GAD-7和PSQI评分变化值组间均无显著差异。Pearson相关分析显示，渴求降低百分比与GAD-7评分变化呈显著正相关（r=0.310, p=0.018）。

**四、讨论与结论**

在讨论部分，研究人员指出，本研究未发现a-iTBS在渴求降低程度上较对照组具有总体优势，仅在应答率和起效速度方面观察到a-iTBS优于假刺激的细微趋势，且随访中发现a-iTBS组戒断持续时间较长。这些发现与部分既往研究报告的阴性结果一致，但也有多项研究报道了rTMS对酒精渴求的阳性抑制效果。研究人员认为，刺激剂量（总脉冲数）和靶点位置可能是导致既往研究异质性的因素——报告阳性复饮结局的研究多数给予至少10次刺激且总脉冲量≥30,000，且多靶向左侧dlPFC。关于情绪和睡眠结局，三组间均无显著差异，提示这些改善可能源于综合住院护理、自发性恢复或非特异性治疗因素，而非rTMS的特异性效应。探索性回归发现基线GAD-7评分较高与应答可能性增大相关，但该结果需要更大样本研究验证。

**研究结论：** 在这项探索性先导随机对照试验中，a-iTBS对AUD住院患者表现出安全性和耐受性，并呈现较假刺激更快降低渴求、更高应答率和更长戒断持续时间的初步信号。然而，主要渴求结局的组间两两比较未达统计学显著性，且样本量较小，无法得出确定性结论。这些发现属于假说生成性质的，有待更大规模、充分把握度的临床试验加以验证。