《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Time-Varying Effective Network of Rehabilitation in Parkinson's Disease With Disease Laterality: A TMS-EEG Study
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**摘要**
**背景**：帕金森病（Parkinson's disease, PD）主要以单侧运动表现和异质性治疗反应为特征。将单脉冲经颅磁刺激与脑电图（transcranial magnetic stimulation with electroencep
**摘要**
**背景**：帕金森病（Parkinson's disease, PD）主要以单侧运动表现和异质性治疗反应为特征。将单脉冲经颅磁刺激与脑电图（transcranial magnetic stimulation with electroencephalography, TMS-EEG）相结合，能够灵敏地检测皮质可塑性和动态脑网络病理生理学。
**方法**：为阐明PD康复效应的神经机制，研究人员根据初始运动症状出现侧与运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorders Society-Sponsored Revised Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS III）肢体子项目所量化的当前运动不对称性之间的一致性偏侧化，招募了27例左侧受累（left-affected PD, LPD）和27例右侧受累（right-affected PD, RPD）的PD患者。所有参与者均接受了为期两周的多学科强化康复治疗（multidisciplinary intensive rehabilitation therapy, MIRT）。通过将单脉冲TMS-EEG记录与自适应定向传递函数（adaptive directed transfer function, ADTF）分析相结合，本研究评估了MIRT治疗前后初级运动皮层和后顶叶皮层内的网络变化。此外，还检验了神经网络变化与临床功能改善之间的相关性。
**结果**：脑网络连接出现显著改变，最显著的是在受累半球后顶叶皮层经颅磁刺激后100毫秒。在LPD患者中，从右侧中央区至顶叶皮层的连接减弱与轴向症状改善相关，而双侧颞叶输出增强与认知功能提升相关。相反，在RPD患者中，全脑传递效率降低与运动功能改善相关，而左侧枕叶和内侧额叶输出变化与认知功能提升相关。
**结论**：MIRT对LPD和RPD患者脑网络的差异性调节作用，为PD中康复相关神经机制提供了偏侧化见解，有望指导个性化和优化治疗策略的开发。
### 帕金森病康复的时变效应网络与疾病偏侧性：一项TMS-EEG研究解读
**一、研究背景与问题**
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，其显著特征在于运动症状呈现不对称性，这种不对称性与大脑半球功能偏侧化及对侧基底节区多巴胺分布的不对称性密切相关。研究表明，右侧受累PD（right-affected PD, RPD）患者的运动功能衰退速度较左侧受累PD（left-affected PD, LPD）患者更为迅速。这一现象源于左右半球在运动调控中的分工差异：左半球在运动注意和执行功能中起关键作用，而右半球主要参与肢体稳定性调节。因此，RPD患者因左半球病理损害更广泛，需更多依赖右半球进行运动控制；而LPD患者左半球功能完整性相对保留，有助于更好地管理运动症状并获得较乐观的预后。纵向研究进一步表明，LPD和RPD患者功能性脑网络完整性的进行性恶化与认知衰退及运动障碍偏侧化相关。多学科强化康复治疗（multidisciplinary intensive rehabilitation therapy, MIRT）已被证实是PD有效的补充干预手段，但其对LPD和RPD患者产生差异性康复反应的具体神经机制，尤其是涉及脑网络动态变化的部分，尚待充分阐明。
初级运动皮层（primary motor cortex, M1）与后顶叶皮层（posterior parietal cortex, PPC）是运动控制整合网络的核心节点。M1在PD早期即受损，导致运动迟缓与强直等典型运动症状；PPC则参与运动相关的高级认知过程，如注意和空间知觉，其功能紊乱与PD的运动及认知损害均有关联。已有研究显示，运动认知训练可调节额顶网络功能连接，有氧运动可增强PD患者苍白球与PPC、感觉运动皮层与M1之间的功能连接。经颅磁刺激联合脑电图（transcranial magnetic stimulation combined with electroencephalography, TMS-EEG）技术能够探查干预措施的神经生理效应，并阐明皮层区域间的连接与因果关系。基于多变量自适应自回归模型并采用卡尔曼滤波算法估计网络模式的自适应定向传递函数（adaptive directed transfer function, ADTF）方法，有助于分析不同条件下的脑功能机制，并能研究TMS后的时变脑网络。然而，目前尚不清楚LPD和RPD患者在MIRT后其TMS诱发的动态脑网络是否表现出差异性改变及其与临床改善的关系。为此，研究人员开展了本研究，以探究MIRT对不同偏侧化PD患者脑网络的重塑机制。
**二、研究概述与主要结论**
该研究共纳入54例PD患者（LPD组27例和RPD组27例），所有患者均接受为期两周的MIRT方案。研究人员采用单脉冲TMS分别刺激双侧M1和PPC，同步记录EEG数据，并运用ADTF方法构建时变脑网络，比较MIRT治疗前后网络连接强度、拓扑属性及节点出入度的变化，并分析这些神经生理变化与临床功能改善的相关性。研究结果显示，MIRT可显著改善两组患者的运动和非运动症状。在脑网络层面，MIRT的调节效应主要体现于PPC刺激所诱发的早期网络连接改变中：LPD患者主要表现为半球内连接的调整，而RPD患者则显示出显著的半球间连接变化。网络属性方面，LPD患者在M1+及PPC?刺激后特定时间窗出现最短路径长度（shortest path length, Spl）降低和全局效率（global efficiency, Ge）升高；RPD患者在PPC?刺激后出现Spl升高和Ge降低。此外，特定节点（如右侧颞叶RT、中线额叶zF、左侧枕叶LO）的出入度改变与相应临床量表（如运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分MDS-UPDRS III、蒙特利尔认知评估MoCA、简易精神状态检查MMSE、6分钟步行距离6MWD等）的改善显著相关。该研究揭示了LPD和RPD患者对MIRT反应的偏侧化神经机制，为PD的个体化康复策略提供了理论基础。
**三、主要关键技术方法**
1. **受试者分组**：基于MDS-UPDRS III肢体子项目计算不对称指数（Asymmetry Index, AI），并结合首发症状侧进行一致性判定，最终纳入LPD和RPD患者各27例。
2. **康复干预方案**：为期2周的MIRT方案，每日4次治疗，每周5天，涵盖个体化物理治疗、基于C-MiLL和Balance Tutor系统的平衡与步态训练、四肢协调设备（T5XR）的有氧训练及言语/吞咽治疗。所有患者在干预期间维持稳定用药方案。
3. **TMS-EEG数据采集**：对C3（左M1）、C4（右M1）、P3（左PPC）、P4（右PPC）四个位点各施加80次单脉冲刺激（强度为静息运动阈值90%），使用64导联系统同步记录EEG，并采用TESA工具箱进行预处理。
4. **时变网络构建与分析**：利用eConnectome工具箱计算10–30 Hz频段内50个时变ADTF矩阵，将500 ms划分为5个100 ms时间窗，62个电极划分为14个网络节点，构建14×14时变网络矩阵。采用GRETNA工具箱计算聚类系数（clustering coefficient, Cc）、全局效率（Ge）、局部效率（local efficiency, Le）和最短路径长度（Spl）四项图论属性，并计算各节点入度和出度。
**四、研究结果**
**4.1 临床特征**
MIRT干预后，LPD组在MDS-UPDRS III总分、运动迟缓、轴向子量表、改良帕金森活动量表（Modified Parkinson's Activity Scale, M-PAS）、mini-BESTest以及MMSE、MoCA、PDQ-39方面均表现出显著改善。RPD组在MDS-UPDRS III总分、轴向子量表、mini-BESTest、6分钟步行距离（6-Min Walking Distance, 6MWD）以及MMSE、MoCA、PDQ-39方面获得显著改善。
**4.2 时变网络模式与属性**
通过保留各组平均时变网络中最强的前10%连接展示宏观网络差异。重复测量方差分析显示，MIRT对脑功能连接存在显著交互效应，且在M1?、PPC+和PPC?刺激条件下尤为显著，而M1+刺激下未观察到显著网络变化。简单效应分析显示：LPD组在PPC+刺激后100 ms，表现为左侧颞叶（LT）至左侧额叶（LF）、右侧颞叶（RT）至右侧枕叶（RO）、左侧枕叶（LO）至RO通路的连接增强，而RO至中线额叶（zF）、右侧中央（RC）至右侧顶叶（RP）、中线顶叶（zP）至RP通路连接减弱；300 ms时表现为LT至左侧中央（LC）增强及zP至LC减弱。RPD组在M1?刺激后300 ms出现zF至LC连接增强；PPC+刺激后100 ms表现为LC至LF、RO至LF、LC至zF、RO至zF、LC至RO的增强以及右侧额叶（RF）至左侧顶叶（LP）、LO至LP、RF至RP、LO至RP、LO至RO的抑制。在网络全局属性方面，LPD组在M1+刺激后100 ms以及PPC?刺激后400 ms表现出Spl下降与Ge上升；而RPD组在PPC?刺激后400 ms表现出Spl升高与Ge降低。
**4.3 时变网络中节点的入度和出度**
MIRT对网络节点出度具有显著影响。在PPC+刺激后200 ms，LPD组右侧颞叶（RT）节点出度显著增加；在M1?刺激后300 ms，RPD组中线额叶（zF）节点出度显著增加；在PPC+刺激后100 ms，RPD组左侧枕叶（LO）节点出度显著降低。整体而言，双侧颞叶和中线枕区节点出度较高，中线顶叶节点出度最低，入度则相对稳定。
**4.4 临床相关性**
LPD组中，PPC+刺激后100 ms“RC”至“RP”连接减弱与轴向症状评分下降呈正相关，而“RT”至“RO”连接增强与MoCA评分改善呈正相关；300 ms时“LT”至“LC”连接增强同样与MoCA改善正相关。RPD组中，PPC+刺激后100 ms“RO”至“zF”连接增强与MDS-UPDRS III评分下降呈负相关；“RF”至“RP”连接减弱与6MWD改善呈负相关；“RF”至“LP”连接减弱与MMSE提高呈负相关；“LO”至“RP”及“LO”至“RO”连接减弱与MoCA提高呈负相关；M1?刺激后300 ms“zF”至“LC”连接增强与MMSE提高呈正相关。此外，LPD组RT节点出度增加与MoCA改善正相关，RPD组RF节点出度降低与MMSE提高正相关，RPD组PPC?刺激后400 ms全局效率Ge下降与6MWD改善负相关。
**五、讨论**
研究人员指出，LPD和RPD患者中，双侧颞叶及中央-枕区作为脑网络中的因果源节点发挥主导作用。MIRT后网络差异多集中在受累PPC（PPC+）刺激的早期阶段。LPD患者的连接改变以半球内为主，反映MIRT可能降低了右半球过度活跃；颞叶-枕叶通路信息流增强与认知改善相关，可能构成非运动症状改善的神经基础。RPD患者则表现为显著的半球间连接改变，如右侧枕叶至中央额叶信息流增强与运动症状改善相关，而右额叶至双侧顶叶的抑制性信息流减少可能增强运动功能，左枕叶至右顶叶/枕叶连接的减弱则与认知改善相关。这些变化可能反映了对既有脑网络损伤的代偿性响应。研究亦指出样本量较小、缺乏健康对照组及干预评估间隔较短等局限性。
**六、结论**
本研究采用ADTF模型构建TMS-EEG时变脑网络，探究了LPD和RPD患者MIRT后的恢复机制。脑网络连接变化主要体现在时变网络的早期阶段，尤其是对受累PPC施加TMS时。LPD患者主要表现为半球内连接改变，而RPD患者表现为半球间连接变化。这种差异可能源于PD本身涉及半球间平衡的破坏，且每个半球在运动和认知功能中承担不同角色。研究结果揭示了LPD和RPD患者在MIRT后不同的恢复路径，为理解PD康复的偏侧化神经机制和优化个体化治疗策略提供了实验依据。
